胖還是瘦并不像看上去那么簡(jiǎn)單，它具體地表現(xiàn)在下圖所示的六個(gè)方面。在很久之前人們認(rèn)為胖還是瘦不過(guò)是天生的不同，和健康并沒(méi)有關(guān)系，兩者都可能健康或者不健康。但是近來(lái)的研究卻發(fā)現(xiàn)，瘦子比胖子更健康，或者說(shuō)更容易健康。比如，胖子患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)高于瘦子。近幾年，大量的研究證實(shí)了腸道微生物與人體健康之間的關(guān)系，而胖和瘦的飲食習(xí)慣也影響著各自腸道微生物的活動(dòng)，腸道微生物也會(huì)反過(guò)來(lái)影響其健康狀況。那么，腸道微生物是如何影響人體健康的呢？2018年3月Nature上一篇文章探討了腸道微生物菌群介導(dǎo)的肥胖炎癥與胃腸癌的關(guān)系，在這個(gè)案例中，我們可以一窺腸道微生物與人體健康的關(guān)系。
核心觀點(diǎn)：
- 腸道微生物產(chǎn)生大量代謝物和影響宿主代謝免疫力的因子。
- 炎癥和分子機(jī)制有引發(fā)肥胖和胃腸癌。
- 特異性腸道細(xì)菌與胃腸道癌癥的發(fā)生是有關(guān)聯(lián)的。
- 基于腸道微生物群及其最終產(chǎn)生的代謝物可能是解決肥胖和癌癥的一個(gè)策略。
腸道微生物代謝產(chǎn)物工廠
目前，人們普遍認(rèn)為腸道微生物群不僅通過(guò)特定受體識(shí)別的各種細(xì)菌成分影響宿主生理，如類Toll受體（TLRs），核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域（NOD）樣受體（NLRs）以及視黃酸誘導(dǎo)基因1蛋白（RIGI）樣受體（RLRs），但也可能主要通過(guò)其代謝活動(dòng)產(chǎn)生的代謝物影響宿主生理。
事實(shí)上，腸道微生物群擁有大量基因，其數(shù)量超過(guò)我們自己的基因組至少100倍。這個(gè)龐大的基因負(fù)責(zé)編碼特定代謝活動(dòng)的蛋白質(zhì)，使微生物能夠適應(yīng)其特定的環(huán)境，獲得可用的能源物質(zhì)。因此，腸道微生物群可被視為復(fù)雜的工廠，產(chǎn)生具有不同功能的代謝物。這些代謝產(chǎn)物是由不易消化的膳食成分（如復(fù)合碳水化合物或膳食纖維）的發(fā)酵產(chǎn)生的，導(dǎo)致益生元效應(yīng)（益生元是“被賦予健康益處的宿主微生物選擇性利用的底物”）。
從宿主（粘液，膽汁酸，脫落的上皮細(xì)胞等）分泌產(chǎn)物和微生物代謝產(chǎn)生不同的代謝物。此外，短鏈脂肪酸（SCFA）可能被認(rèn)為是一種細(xì)菌的代謝終產(chǎn)物，可以作為其他物種的能量來(lái)源，即所謂的交叉喂養(yǎng)，它們也可以直接影響宿主腸道細(xì)胞。例如，一種眾所周知的SCFA，丁酸鹽，被稱為結(jié)腸細(xì)胞的主要能量來(lái)源，從而有助于腸上皮細(xì)胞更新。
丁酸還可以激活結(jié)腸細(xì)胞中的核受體過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體-γ（PPARγ），從而調(diào)節(jié)參與β-氧化的基因的表達(dá)。這種機(jī)制有助于控制鄰近微生物可用的氧氣，因此突出了宿主與腸道微生物群之間相互作用的獨(dú)特機(jī)制，這種相互作用直接干擾細(xì)菌和宿主細(xì)胞的代謝能力。
除了微生物和宿主腸細(xì)胞之間的局部影響的這些例子之外，腸道微生物群還可以通過(guò)信號(hào)分子與宿主其他部位產(chǎn)生聯(lián)系，信號(hào)分子是結(jié)構(gòu)組分，例如脂多糖（LPS），肽聚糖和鞭毛蛋白，或微生物群衍生的小代謝物，例如作為SCFA，還有作為宿主G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）配體的氨基酸（例如，芳香族氨基酸衍生的酚和吲哚）。
值得注意的是，腸道微生物群通過(guò)代謝活動(dòng)，能夠轉(zhuǎn)化植物化學(xué)物質(zhì)和工業(yè)化學(xué)品或污染物（圖1），降低特定化合物的毒性及其在宿主中的存在的時(shí)間。類似地，藥物的腸道細(xì)菌轉(zhuǎn)化可以通過(guò)改變藥代動(dòng)力學(xué)或通過(guò)前藥激活來(lái)導(dǎo)致激活成為毒性劑的化合物?？傊谀承┣闆r下，這種代謝活動(dòng)可能導(dǎo)致不良副作用或藥物功效喪失。除了特定化合物的代謝活性的直接變化之外，一些微生物代謝物還可以影響并最終改變底物濃度影響表觀遺傳途徑酶機(jī)制的活性。事實(shí)上，數(shù)據(jù)顯示來(lái)自微生物群的各種代謝物可能控制在表觀遺傳學(xué)調(diào)控中發(fā)揮關(guān)鍵作用的幾個(gè)因素。例如，丁酸鹽抑制組蛋白脫乙酰酶，從而影響組蛋白修飾并最終影響轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)。微生物也會(huì)影響葉酸的產(chǎn)生，從而影響DNA甲基化的調(diào)控途徑，這是控制表觀遺傳效應(yīng)的關(guān)鍵機(jī)制，因此影響哺乳動(dòng)物的基因表達(dá)。最后，還觀察到一些微生物影響非編碼RNA，并且特定感染細(xì)菌如結(jié)核分枝桿菌，腸沙門氏菌，核梭桿菌和幽門螺桿菌可以改變細(xì)胞微小RNA譜和不同基因的表達(dá)?？傊@幾個(gè)例子突出了腸道微生物群影響宿主表觀基因組的巨大能力。
腸道微生物群產(chǎn)生許多有助于不同化合物轉(zhuǎn)化和代謝的酶。胃腸道上部不易消化的碳水化合物由特定細(xì)菌發(fā)酵，從而得到分解如短鏈脂肪酸（SCFA）。 SCFAs的特征根據(jù)腸道中存在的細(xì)菌類型而不同，并且還以膳食化合物的化學(xué)組成（例如，葡聚糖與果聚糖與多酚的不同）而不同。到達(dá)腸道下部的氨基酸被特定細(xì)菌轉(zhuǎn)化，從而導(dǎo)致產(chǎn)生具有信號(hào)傳導(dǎo)特性的氨基酸。植物化學(xué)物質(zhì)也可以通過(guò)腸道微生物群的活動(dòng)來(lái)改變。該過(guò)程可以激活藥物（xenobiotics），改變其生物利用度，甚至可以產(chǎn)生有毒化合物。雖然尚未完全了解，但許多微生物代謝物被特定的宿主受體識(shí)別，如G蛋白偶聯(lián)受體（GPR43：也稱為FFAR2），GPR41（也稱為FFAR3）和GPR109A（也稱為HCAR2）從而促進(jìn)腸道肽的分泌，參與食欲調(diào)節(jié)和腸道屏障功能，還通過(guò)作用于巨噬細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞來(lái)影響免疫力。這些代謝物還可以激活核受體，如芳香烴受體（AHR），已知它可以調(diào)節(jié)幾種基因的轉(zhuǎn)錄，包括編碼I期和II期代謝酶和IL-22的基因。
顯示腸道微生物群在食物攝入和葡萄糖和脂質(zhì)代謝中的作用的最重要的鏈接之一是發(fā)現(xiàn)通過(guò)使用非消化性碳水化合物（例如益生元）調(diào)節(jié)大鼠腸道微生物群與內(nèi)源性腸激素胰高血糖素樣肽1（GLP1)的增加。胰高血糖素樣肽-1（GLP-1） 是回腸內(nèi)分泌細(xì)胞分泌的一種腦腸肽，目前主要作為2型糖尿病藥物作用的靶點(diǎn)。由于GLP-1可抑制胃排空，減少腸蠕動(dòng)，故有助于控制攝食，減輕體重。在19例肥胖患者中進(jìn)行的前瞻性安慰劑對(duì)照、隨機(jī)、雙盲、交叉試驗(yàn)中，GLP-1皮下注射給藥可增加患者餐后的飽腹感，并使每餐的飲食量平均減少15%。但由于GLP-1是多肽，不能口服給藥是其一大缺憾。
GLP-1包裝在分泌顆粒中，并通過(guò)主要位于回腸末端和結(jié)腸中的腸L-細(xì)胞分泌到肝門系統(tǒng)中，但也存在于空腸和十二指腸中。L細(xì)胞是直接與腔和神經(jīng) - 血管組織接觸的開(kāi)放型三角形上皮細(xì)胞，因此受到各種營(yíng)養(yǎng)，神經(jīng)和內(nèi)分泌因子的刺激。
通過(guò)刺激GLP1，PYY和GLP2的分泌，腸道微生物不僅有助于控制食物攝入和葡萄糖和脂質(zhì)代謝，還可以增強(qiáng)腸道屏障功能，從而減少低度炎癥（后面將進(jìn)一步討論）。 腸道肽的調(diào)節(jié)是否是影響肥胖和癌癥發(fā)病的機(jī)制之一值得進(jìn)一步研究，但數(shù)據(jù)表明GLP1類似物將抵消與肥胖相關(guān)的癌癥的發(fā)展，例如肝癌，上皮性卵巢癌和 乳腺癌。
因此，腸道微生物群被認(rèn)為是可以促進(jìn)細(xì)菌間通信的重要因素。鑒定調(diào)節(jié)宿主生理和代謝過(guò)程的細(xì)菌代謝物將有助于理解腸道微生物影響宿主其他組織器官的機(jī)制。
肥胖，癌癥和炎癥
肥胖和癌癥發(fā)展都依賴于能量攝入和營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，但它們的特征還在于低度炎癥（血液和器官中少量的不同炎癥標(biāo)志物，圖2）。 在2007年的一項(xiàng)研究中，發(fā)現(xiàn)與小鼠肥胖有關(guān)的炎癥起源于腸道，更確切地說(shuō)是通過(guò)特定腸道微生物群衍生分子（如LPS）的泄漏，這種情況稱為代謝性內(nèi)毒素血癥。 自從這一發(fā)現(xiàn)以來(lái)，過(guò)多的論文表明在肥胖和/或糖尿病患者中存在代謝性內(nèi)毒素血癥。
腸屏障功能是一系列因素的復(fù)雜組合，其有助于將腸道微生物群保持在距上皮細(xì)胞一定距離處并限制微生物相關(guān)分子模式（MAMP），例如脂多糖（LPS）的進(jìn)入。在肥胖期間觀察到的腸道微生物群組成（生態(tài)失調(diào)）的改變與較薄的粘膜層，緊密連接蛋白（TJP）分布和定位的破壞以及抗微生物肽產(chǎn)生方面的異常、宿主免疫應(yīng)答以及免疫球蛋白A（ IgA）生產(chǎn)有關(guān)。這些缺陷都涉及LPS（代謝性內(nèi)毒素血癥）的泄漏，其激活Toll樣受體4（TLR4），髓樣分化初級(jí)應(yīng)答蛋白MYD88反應(yīng)和核因子-κB（NF-κB），最終導(dǎo)致產(chǎn)生炎癥反應(yīng)。這種低度炎癥是引發(fā)糖尿病和心血管疾病發(fā)作的主要標(biāo)志和關(guān)鍵因素，但也見(jiàn)于肥胖期間觀察到的癌癥。
從分子的角度來(lái)看，LPS和其他微生物相關(guān)的分子模式（MAMP）通過(guò)先天免疫系統(tǒng)的不同受體參與復(fù)雜的信號(hào)級(jí)聯(lián)。在關(guān)鍵效應(yīng)物中，髓樣分化初級(jí)應(yīng)答蛋白MYD88是大多數(shù)TLR的中樞銜接分子（除了一些TLR4和TLR3信號(hào)事件）。因此，MYD88是位于微生物與宿主之間相互作用界面的蛋白質(zhì)。因此，當(dāng)LPS與其受體（TLR4）結(jié)合時(shí)，它引發(fā)MYD88依賴性信號(hào)傳導(dǎo)途徑，激活NF-κB并最終在肥胖和相關(guān)代謝紊亂的背景下廣泛研究各種細(xì)胞因子和趨化因子的轉(zhuǎn)錄。
實(shí)際上，大多數(shù)患有肥胖癥和/或2型糖尿?。═2DM）的患者表現(xiàn)出增加的炎性標(biāo)志物如IL-6的循環(huán)水平（在特定器官如肌肉，肝臟和脂肪組織中也增加），IL-1，TNF和單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP1;也稱為CCL2）。值得注意的是，所有這些特異性細(xì)胞因子都通過(guò)NF-κB發(fā)出信號(hào)，除了與肥胖和糖尿病有關(guān)之外，NF-κB的異常調(diào)節(jié)也與癌癥有關(guān)。實(shí)際上，在2004年，Pikarsky等人發(fā)表的兩篇論文和Greten等明確地證明了NF-κB分別在肝臟和腸癌發(fā)生中起主要作用。例如，Pikarsky等發(fā)現(xiàn)阻止肝細(xì)胞中NF-κB活化足以抑制暴露于慢性肝臟炎癥7個(gè)月的小鼠肝臟中癌癥的發(fā)展。第二項(xiàng)研究表明，當(dāng)靶向NF-κB途徑時(shí)，小鼠會(huì)消除經(jīng)典的結(jié)腸炎誘導(dǎo)的致癌作用。因此，兩項(xiàng)研究均發(fā)現(xiàn)，預(yù)防NF-κB活化導(dǎo)致更多細(xì)胞死亡，理論上這些細(xì)胞會(huì)導(dǎo)致癌癥（圖3）。
肥胖的特征在于具有較低豐度的產(chǎn)生短鏈脂肪酸（SCFA）的細(xì)菌，特別是丁酸鹽生產(chǎn)者的益生菌腸道微生物群。這種作用將減少G蛋白偶聯(lián)受體43（GPR43;也稱為FFAR2）和GPR109A（也稱為HCAR2）的活化，已知這兩種受體通過(guò)抗微生物肽在上皮細(xì)胞水平上引發(fā)抗炎反應(yīng)，連同緊密連接蛋白（TJP）引起調(diào)節(jié)T（Treg）細(xì)胞相關(guān)的反應(yīng)。腸道微生物群內(nèi)的特定微生物將膽汁酸轉(zhuǎn)化為二級(jí)膽汁酸。肥胖的情況下促進(jìn)的脫氧膽酸（DCA）是被認(rèn)為是結(jié)腸和肝臟中的促癌代謝物的二級(jí)膽汁酸。肥胖期間觀察到的改變的腸道屏障通過(guò)脂多糖（LPS）的泄漏促進(jìn)代謝性內(nèi)毒素血癥的發(fā)展，脂質(zhì)多糖激活Toll樣受體4（TLR4）并刺激髓樣分化初級(jí)應(yīng)答蛋白MYD88-核因子-κB（NF- κB）反應(yīng)和炎癥。 LPS的腸源與結(jié)腸和肝臟（肝細(xì)胞癌）中的炎癥誘導(dǎo)的癌發(fā)生有關(guān)，而口服途徑的LPS主要與胰腺癌相關(guān)。在所有這些癌癥中，LPS觸發(fā)TLR4-MYD88-NF-κB依賴性炎癥，其有助于細(xì)胞增殖，減少癌細(xì)胞的凋亡和增加的表征癌癥進(jìn)展和發(fā)展的侵襲。
因此，與肥胖和癌癥相關(guān)的低度炎癥狀態(tài)具有相似的觸發(fā)因子，并且LPS是這些觸發(fā)因素中研究最好的例子之一。在生理學(xué)上，LPS通過(guò)革蘭氏陰性細(xì)菌的死亡在腸道中持續(xù)釋放，然后通過(guò)TLR4依賴性機(jī)制轉(zhuǎn)運(yùn)到腸細(xì)胞中。然后通過(guò)涉及從上皮腸細(xì)胞新合成的響應(yīng)于脂肪攝取的乳糜微粒的機(jī)制將其從腸道運(yùn)送到循環(huán)中的靶組織中。在正常情況下，LPS進(jìn)入血液循環(huán)由免疫系統(tǒng)和解毒機(jī)制充分控制，但在肥胖和糖尿病的人類和嚙齒動(dòng)物中，血漿LPS水平至少比健康對(duì)照組的水平高一倍，即使在禁食狀態(tài)。然而，盡管大量微生物存在于腸內(nèi)部，僅通過(guò)獨(dú)特的單細(xì)胞上皮層與內(nèi)部環(huán)境分離，但在體循環(huán)中沒(méi)有或僅有少數(shù)微生物或細(xì)菌膜組分。因此，腸屏障功能必須是高效的。一些研究表明，腸道屏障功能的改變與代謝性內(nèi)毒素血癥的發(fā)展和最終的炎癥有關(guān)，這一假設(shè)已經(jīng)得到了明確的驗(yàn)證。然而，腸道炎癥本身是否需要作為腸屏障功能障礙的驅(qū)動(dòng)因素仍然存在爭(zhēng)議。實(shí)際上，在肥胖期間觀察到的腸屏障的改變和微生物化合物的最終易位可能獨(dú)立于腸病變并且甚至在邊緣炎癥的存在下發(fā)生。這個(gè)重要問(wèn)題將在下一節(jié)中討論。
腸屏障功能
腸屏障功能是涉及物理，生物和免疫因素的復(fù)雜機(jī)制的結(jié)果。 術(shù)語(yǔ)“腸道屏障功能”和“腸道通透性”通?？苫Q使用，盡管它們指的是粘膜的不同關(guān)鍵功能方面。 例如，通過(guò)由杯狀細(xì)胞和粘膜層分泌粘蛋白改善腸屏障功能，并且這些蛋白質(zhì)構(gòu)成針對(duì)腸道駐留細(xì)菌和特定的病原體相當(dāng)大的物理屏障。
粘膜層厚度減少雖然與腸道炎癥無(wú)直接關(guān)系，但與嚙齒動(dòng)物的代謝性內(nèi)毒素血癥，肥胖和糖尿病有關(guān)，人類粘膜層-細(xì)菌-宿主上皮的距離與 BMI，空腹血糖水平和糖化血紅蛋白呈負(fù)相關(guān)（圖2）。此外，特殊微生物如Akkermansia muciniphila（腸道小兵）的存在似乎是補(bǔ)充粘液屏障所必需的。事實(shí)上，許多研究表明，雖然A. muciniphila是一種革蘭氏陰性細(xì)菌，并且已經(jīng)被鑒定為粘液降解劑，但這種細(xì)菌的豐度與血漿LPS水平和小鼠腸道屏障功能障礙呈負(fù)相關(guān)。在這一發(fā)現(xiàn)之后，已經(jīng)證明A. muciniphila通過(guò)幾種重要機(jī)制有助于增強(qiáng)腸屏障功能。 A. muciniphila的施用通過(guò)促進(jìn)小鼠正常粘膜層厚度的恢復(fù)來(lái)阻止飲食誘導(dǎo)的代謝性內(nèi)毒素血癥的發(fā)展，這種效應(yīng)也與杯狀細(xì)胞數(shù)量的增加有關(guān)。還發(fā)現(xiàn)A. muciniphila刺激屬于內(nèi)源性大麻素家族的生物活性脂質(zhì)的產(chǎn)生，其具有腸抗炎特性并參與腸屏障的控制。
除了強(qiáng)化粘膜層作為物理屏障外，A.muciniphila還能恢復(fù)抗菌肽的內(nèi)源性產(chǎn)生。腸細(xì)胞和先天免疫系統(tǒng)細(xì)胞產(chǎn)生的各種抗微生物因子有助于從腸上皮細(xì)胞中分離微生物。這些因子包括α-防御素，溶菌酶C，特異性磷脂酶和C型凝集素，如再生胰島衍生蛋白3γ（REG3γ）（圖2）。已經(jīng)在小鼠中證明飲食誘導(dǎo)的肥胖不僅降低了粘膜層厚度，而且還顯著降低了REG3γ69,82的產(chǎn)生。相反，A. muciniphila的施用完全消除了這些效果。腸道細(xì)菌也受分泌的免疫球蛋白A（sIgA）的影響，其通過(guò)適應(yīng)性免疫系統(tǒng)產(chǎn)生并分泌到腸腔中以限制細(xì)菌滲入宿主粘液和粘膜組織。因此，該微生物群和其他抗微生物分子與腸道微生物群的組成緊密相關(guān)，其中特定細(xì)菌的存在刺激抗微生物肽的產(chǎn)生，而其他細(xì)菌直接被這些肽殺死。實(shí)際上，這些化合物特異性針對(duì)革蘭氏陽(yáng)性或革蘭氏陰性細(xì)菌，以維持細(xì)菌生態(tài)位和腸道微生物生態(tài)系統(tǒng)。
上皮細(xì)胞更新率高（3-5天）也可作為去除受損細(xì)胞的保護(hù)機(jī)制，其中一些因素如intectin（一種小腸特異性糖基磷脂酰肌醇錨定蛋白）可能起作用。已經(jīng)表明，小鼠的飲食誘導(dǎo)的肥胖與這種因子的表達(dá)減少有關(guān)，而用富含益生元的高脂肪飲食治療小鼠消除了代謝性內(nèi)毒素血癥和炎癥，并且與更高的intectin和增強(qiáng)的表達(dá)有關(guān)。腸道的細(xì)胞旁通透性受蛋白質(zhì)復(fù)合物的控制，稱為緊密連接蛋白，位于相鄰上皮細(xì)胞的頂端表面附近。一些研究表明，這些緊密連接蛋白的定位和分布也受到腸道微生物群組成的強(qiáng)烈影響，并且在調(diào)節(jié)腸道屏障效率方面至關(guān)重要（圖2）。在遺傳或飲食誘導(dǎo)的肥胖和小鼠糖尿病期間，數(shù)據(jù)顯示緊密連接蛋白的表達(dá)和定位的改變最終導(dǎo)致LPS滲漏到循環(huán)中（圖2）。
免疫功能
雖然我們和其他人發(fā)現(xiàn)高脂飲食誘導(dǎo)腸道微生物群和腸道通透性的變化并增加低度炎癥，但2017年對(duì)2010年至2016年的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行的分析發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)飲食干預(yù)措施顯示沒(méi)有或有輕微影響膳食脂肪攝入量對(duì)超重和肥胖患者炎癥標(biāo)志物的影響。作者得出結(jié)論，重要的是要考慮機(jī)械研究，例如那些使用組學(xué)數(shù)據(jù)和腸道微生物群組成在分子水平上表征肥胖表型的研究。當(dāng)考慮肥胖，飲食，腸道屏障和炎癥之間的聯(lián)系時(shí)，這個(gè)假設(shè)確實(shí)很重要。因此，除了飲食和導(dǎo)致腸道屏障的物理因素（粘液，上皮細(xì)胞更新和緊密連接蛋白），必須清楚地考慮腸道的免疫系統(tǒng)。
實(shí)際上，腸道免疫系統(tǒng)依賴于腸粘膜不同層中免疫細(xì)胞的精確組織；例如，T細(xì)胞遍布粘膜，而B(niǎo)細(xì)胞和先天免疫細(xì)胞主要存在于淋巴結(jié)構(gòu)和固有層中。通過(guò)使用飲食干預(yù)或腸道免疫細(xì)胞的遺傳缺失，Luck等已經(jīng)顯示出機(jī)械證據(jù)以及高脂肪飲食誘導(dǎo)的肥胖，低度炎癥和腸道中常駐免疫細(xì)胞變化之間的明確聯(lián)系。例如，在高脂肪飲食喂養(yǎng)時(shí)，作者發(fā)現(xiàn)腸道中調(diào)節(jié)性T（Treg）細(xì)胞減少，一些適應(yīng)性和先天性T細(xì)胞群的促炎性轉(zhuǎn)變和LPS的易位。更重要的是，他們?cè)?名肥胖患者的隊(duì)列中發(fā)現(xiàn)了類似的觀察結(jié)果。腸道炎癥和免疫耐受性喪失與嚴(yán)重的腸道炎癥，組織損傷和結(jié)腸癌有關(guān)，數(shù)據(jù)也證實(shí)肥胖患者腸道中T細(xì)胞密度的積累，消耗高脂肪，低碳水化合物飲食，這種現(xiàn)象也與心血管風(fēng)險(xiǎn)的合并癥有關(guān)，如全身炎癥，高血糖和胰島素抵抗。相反，肥胖和T2DM患者的血液中另一種類型的免疫細(xì)胞，即粘膜相關(guān)的不變T（MAIT）細(xì)胞（先天樣T細(xì)胞）顯著減少，但這些細(xì)胞顯示出具有升高的T輔助細(xì)胞1的活化表型。 （TH1）細(xì)胞樣和TH17細(xì)胞樣細(xì)胞因子的產(chǎn)生。值得注意的是，研究表明這些細(xì)胞對(duì)腸屏障免疫和腫瘤免疫也有作用（有益或有害），因此揭示了癌癥中TH17細(xì)胞的二分性。
總之，這些發(fā)現(xiàn)表明，在研究腸道屏障功能和腸道通透性時(shí)，必須考慮飲食和免疫細(xì)胞的豐度和功能。
肥胖與癌癥的共同特征
與肥胖和代謝紊亂相似，炎癥被認(rèn)為是癌癥發(fā)展的有利特征，為腫瘤的多種標(biāo)志性能力提供支持，包括向腫瘤微環(huán)境提供生物活性分子，如生長(zhǎng)，存活和促血管生成因子，誘導(dǎo)信號(hào)導(dǎo)致上皮 - 間充質(zhì)轉(zhuǎn)換激活和組織重塑酶的表達(dá)（圖3）。此外，炎癥也是活性氧（ROS）和活性氮物種產(chǎn)生的原因，這些物質(zhì)具有誘變性，可以驅(qū)動(dòng)癌基因和腫瘤抑制基因內(nèi)的突變，這一特征不僅限于胃腸癌，也適用于其他癌癥種類。實(shí)際上，炎癥部位的多形核中性粒細(xì)胞（PMN）產(chǎn)生的ROS增加導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙和組織損傷。在炎癥條件下，PMN產(chǎn)生的氧化應(yīng)激導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞間連接的開(kāi)放并促進(jìn)炎性細(xì)胞穿過(guò)內(nèi)皮屏障的遷移。有趣的是，腫瘤內(nèi)適應(yīng)性免疫細(xì)胞的存在已被證明是結(jié)直腸癌腫瘤進(jìn)展的良好預(yù)測(cè)因子。參與炎癥驅(qū)動(dòng)的致癌作用關(guān)鍵分子與那些與肥胖相關(guān)的分子相似 - TLR，NF-κB信號(hào)分子和促炎和抗炎細(xì)胞因子 - 但炎癥驅(qū)動(dòng)的致癌作用也涉及促分裂原活化蛋白激酶（MAPK） - 細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）信號(hào)傳導(dǎo)，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）通路，生長(zhǎng)因子如表皮生長(zhǎng)因子（EGF），血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子2（FGF2），激酶抑制蛋白和基質(zhì)降解酶如基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP9）。因此，腫瘤浸潤(rùn)性炎癥細(xì)胞已被證明可誘導(dǎo)和幫助維持腫瘤血管生成，刺激癌細(xì)胞增殖，促進(jìn)組織侵襲并支持癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移性傳播和接種。
通過(guò)調(diào)節(jié)炎癥和免疫功能，腸道微生物群與胃腸癌發(fā)展之間存在直接聯(lián)系。例如，供應(yīng)TLR活化的MAMP（例如LPS）的腸道微生物群的消耗減少了小鼠中結(jié)腸癌和肝癌的發(fā)展。 TLRs是由MYD88依賴性和MYD88非依賴性途徑介導(dǎo)的炎癥信號(hào)傳導(dǎo)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，可能通過(guò)在腫瘤微環(huán)境或腫瘤細(xì)胞自身中介導(dǎo)促發(fā)炎癥，抗凋亡，增殖和促纖維化信號(hào)來(lái)促進(jìn)癌癥發(fā)生（圖3）。在人結(jié)腸癌發(fā)生中觀察到陽(yáng)性TLR基因表達(dá)與血細(xì)胞中TLR蛋白水平升高之間的關(guān)聯(lián)類似地，Lu等人證明人結(jié)腸直腸癌組織具有比正常結(jié)腸粘膜更高的TLR1，TLR2，TLR4，TLR8，IL-6和IL-8基因表達(dá)水平。然而，值得注意的是，TLR在癌癥中發(fā)揮二分作用：受體激活的程度和持續(xù)時(shí)間可能對(duì)結(jié)果產(chǎn)生關(guān)鍵影響，因此慢性低級(jí)別TLR激活可能有利于腫瘤促進(jìn)促炎狀態(tài)，而高水平的TLR激活可能會(huì)促進(jìn)抗腫瘤反應(yīng)。實(shí)際上，抗原呈遞細(xì)胞（包括樹(shù)突細(xì)胞）的TLR高表達(dá)以及它們誘導(dǎo)抗腫瘤介質(zhì)如I型干擾素的能力是為什么TLR拮抗劑被考慮用于腫瘤治療以轉(zhuǎn)化經(jīng)常耐受的免疫應(yīng)答的原因。對(duì)抗反應(yīng)。相反，TLR也越來(lái)越多地被認(rèn)為是腫瘤促進(jìn)炎癥的調(diào)節(jié)因子和腫瘤存活信號(hào)的啟動(dòng)子。
除了TLR之外，NLR家族成員也被認(rèn)為在結(jié)直腸癌中發(fā)揮作用，并且已經(jīng)描述了NOD1的保護(hù)作用 - NOD1是通過(guò)NF-κB104發(fā)出信號(hào)的免疫和上皮細(xì)胞受體。 小鼠中NOD1或NOD2的缺失導(dǎo)致炎性細(xì)胞因子和腸腫瘤形成的上調(diào)。數(shù)據(jù)還表明，在飲食誘導(dǎo)的肥胖過(guò)程中，NOD2感知的肽聚糖是維持腸道屏障功能的關(guān)鍵。 更確切地說(shuō)，已經(jīng)顯示NOD缺失增加了腸粘膜細(xì)菌定植，代謝炎癥和胰島素抵抗。 總之，這些數(shù)據(jù)再次表明肥胖相關(guān)炎癥和癌癥發(fā)展中腸道微生物群信號(hào)傳導(dǎo)途徑之間的強(qiáng)烈相似性。
總之，類似于肥胖和相關(guān)疾病，所有上述實(shí)例都表明不同類型的胃腸癌與腸道屏障功能障礙有關(guān)并且由LPS，TLR4，MYD88或NF-κB途徑引發(fā)以及NOD信號(hào)引發(fā)的證據(jù)。 最常見(jiàn)的關(guān)聯(lián)是潰瘍性結(jié)腸炎導(dǎo)致結(jié)腸直腸癌，其中腸屏障改變和不同的炎癥和免疫因子促成癌癥發(fā)展。
除了炎癥途徑中微生物因子之間的密切關(guān)系外，腸道微生物群在遠(yuǎn)端解剖部位（如肝臟）發(fā)揮作用，肝臟通過(guò)門靜脈血液直接接收來(lái)自胃腸道（后面討論）的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和微生物成分。實(shí)際上，LPS等細(xì)菌成分的易位也與肝癌有關(guān)，從而解釋了為什么不含已知微生物群的器官也可能受到腸道微生物群的影響。例如，雖然也與LPS有關(guān)，但胰腺癌似乎主要與來(lái)自口腔的LPS相關(guān)，強(qiáng)烈暗示微生物群在癌發(fā)生中的作用是器官特異性的，但與類似的觸發(fā)因素有關(guān)，如LPS（圖3）。然而，所有這些發(fā)現(xiàn)也必須放在細(xì)菌代謝物的更大范圍內(nèi)。因此，本綜述的下一部分側(cè)重于LPS或TLR以外的機(jī)制，特別是腸道微生物群產(chǎn)生的特定代謝物可能影響胃腸癌的機(jī)制。
微生物代謝產(chǎn)物和癌癥
結(jié)腸癌
微生物是否在結(jié)腸癌發(fā)展中起直接或間接作用一直受到爭(zhēng)論。研究人員開(kāi)發(fā)了一種結(jié)腸癌發(fā)生模型，突出了一些細(xì)菌作為驅(qū)動(dòng)因素和其他細(xì)菌在結(jié)腸癌致癌過(guò)程中的作用。致病性驅(qū)蟲(chóng)細(xì)菌（具有促致癌能力），如產(chǎn)腸毒素脆弱擬桿菌，志賀氏菌屬，檸檬酸桿菌屬和沙門氏菌屬，很容易定植健康的腸上皮細(xì)胞。這些驅(qū)動(dòng)因素可導(dǎo)致炎癥，細(xì)胞增殖增加和/或基因毒性物質(zhì)的產(chǎn)生，這些物質(zhì)有助于惡性腫瘤病變的發(fā)生和腺瘤 - 癌序列期間突變（包括TP53中的突變）的積累。這種致癌過(guò)程伴隨著癌組織的破裂和出血，這改變了微環(huán)境和對(duì)當(dāng)?shù)鼐用裎⑸锶旱倪x擇性壓力，促進(jìn)了“乘客”逐漸替代驅(qū)蟲(chóng)細(xì)菌。這些機(jī)會(huì)性乘客細(xì)菌，包括梭桿菌屬。和鏈球菌科的成員，利用結(jié)腸屏障通透性和腫瘤微環(huán)境變化來(lái)茁壯成長(zhǎng)129。據(jù)報(bào)道，就肥胖特異性微生物群而言，客體F. nucleatum在肥胖人群中比在瘦人群中更為豐富，并被認(rèn)為通過(guò)涉及激活的機(jī)制參與結(jié)腸直腸癌的致癌。通過(guò)涉及TLR4，磷酸化絲氨酸/蘇氨酸 - 蛋白激酶PAK1（pPAK1）的信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)和β-連環(huán)蛋白在S675的磷酸化的β-連環(huán)蛋白信號(hào)傳導(dǎo)。因此，提示TLR4和PAK1是治療F. nucleatum相關(guān)結(jié)腸癌的藥物靶標(biāo)。
除了腸道微生物群對(duì)致癌作用的直接影響之外，由TLR的激活介導(dǎo)，已經(jīng)描述了由腸道中的細(xì)菌產(chǎn)生SCFAs的保護(hù)作用。研究表明SCFAs在肥胖期間較少出現(xiàn)。不同的研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者的糞便樣本中幾種產(chǎn)丁酸鹽細(xì)菌的豐度低于健康個(gè)體的樣本，這表明丁酸鹽在肥胖相關(guān)代謝紊亂中具有保護(hù)作用。然而，當(dāng)健康參與者（BMI <25，n = 52）和超重或肥胖（BMI> 25，n = 42）的參與者比較糞便SCFA濃度時(shí)，后者具有顯著更高水平的糞便乙酸鹽（P = 0.05），丙酸鹽（P = 0.03），丁酸鹽（P = 0.05）和總SCFAs（P = 0.02）146。如上所述，SCFA來(lái)自細(xì)菌發(fā)酵和未消化的碳水化合物和膳食纖維的代謝。 SCFAs，特別是丁酸鹽在結(jié)腸癌中的作用已被廣泛研究，其腫瘤抑制功能是由細(xì)胞內(nèi)作用引起的，特別是組蛋白去乙?；傅囊种?。研究表明，SCFAs也通過(guò)介導(dǎo)SCFA活性的GPCR發(fā)揮其抗腫瘤作用。特別是G蛋白偶聯(lián)受體109A（GPR109A;也稱為HCAR2）已顯示在結(jié)腸148中起腫瘤抑制劑的作用。一項(xiàng)研究表明，GPR109A信號(hào)通過(guò)使結(jié)腸巨噬細(xì)胞和樹(shù)突細(xì)胞能夠誘導(dǎo)Treg細(xì)胞和產(chǎn)生IL-10的T細(xì)胞分化而促進(jìn)炎癥相關(guān)結(jié)腸癌發(fā)生模型中的抗炎特性并減少結(jié)腸直腸癌的發(fā)展。事實(shí)證明，Treg細(xì)胞可以增加IL-10的表達(dá)，從而抑制腸道炎癥。有趣的是，GPR109A在健康人結(jié)腸組織中高表達(dá)，但在人結(jié)腸癌細(xì)胞中沉默。作者提出宿主免疫系統(tǒng)使用IFNγ來(lái)抵抗DNA甲基化介導(dǎo)的GPR109A沉默作為抑制腫瘤發(fā)展的機(jī)制。在丁酸鹽存在下，結(jié)腸癌細(xì)胞中GPR109A表達(dá)的恢復(fù)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡（圖3）。此外，GPR109A缺陷增強(qiáng)ApcMin / +小鼠的結(jié)腸癌發(fā)生，ApcMin / +小鼠是腸癌發(fā)生的遺傳模型150,153。最后，與膳食纖維在抑制結(jié)腸癌發(fā)生中的作用相一致，ApcMin / +小鼠在飼喂膳食纖維耗竭的飲食中增加了腸癌的發(fā)展。
數(shù)據(jù)表明GPR109A和GPR43構(gòu)成SCFAs（特別是丁酸鹽）、腸道微生物群和結(jié)腸癌之間的聯(lián)系（圖3），仍然需要建立用于癌癥治療的受體調(diào)節(jié)的治療相關(guān)性。使用實(shí)驗(yàn)性嚙齒動(dòng)物模型和病例對(duì)照人體研究，富含纖維的飲食已被證明對(duì)結(jié)直腸癌的發(fā)展有保護(hù)作用。如上所述，丁酸鹽是結(jié)腸粘膜的重要能量來(lái)源，并且在基因表達(dá)的表觀遺傳控制中起作用，同時(shí)還起到抗炎反應(yīng)的介質(zhì)，維持腸屏障完整性和防止氧化作用。 重要的是，盡管有大量的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)描述了癌癥預(yù)防中的丁酸鹽，但已公布的文獻(xiàn)對(duì)丁酸鹽在結(jié)腸癌與健康組織中的作用仍然沒(méi)有定論，這種缺乏共識(shí)的原因可能是不同研究中使用的實(shí)驗(yàn)丁酸鹽量的變化，評(píng)估的纖維類型的差異以及結(jié)腸中丁酸鹽濃度的測(cè)量間接的事實(shí)。
在對(duì)結(jié)腸癌和飲食習(xí)慣不同的人群進(jìn)行的13項(xiàng)病例對(duì)照研究的基礎(chǔ)上，結(jié)果顯示，通過(guò)將總纖維攝入量增加70％，結(jié)腸癌發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)可降低31％。雖然隨后的報(bào)道揭示了微生物產(chǎn)生的丁酸鹽對(duì)結(jié)腸癌發(fā)展的保護(hù)作用。直接機(jī)制聯(lián)系主要來(lái)自對(duì)癌細(xì)胞系的體外研究，其已顯示丁酸鹽導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)和細(xì)胞增殖的減少，涉及促凋亡蛋白BCL-2同源拮抗劑/殺傷劑（BAK）的上調(diào)。和調(diào)節(jié)ERK途徑。丁酸鹽已被證明在體外刺激正常結(jié)腸上皮細(xì)胞的增殖，這引起了人們對(duì)其與某些遺傳背景相互作用影響結(jié)腸癌發(fā)展的作用的擔(dān)憂。例如，通過(guò)施用低碳水化合物飲食或施用抗生素降低結(jié)腸中丁酸鹽的水平，減少ApcMin / + Msh2 - / - 小鼠模型中的息肉形成;錯(cuò)配修復(fù)基因的突變或失活，如Msh2（編碼MutS蛋白同源物2（MSH2）），是遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌中最常見(jiàn)的病變1。因此，重要的是不僅要考慮結(jié)腸中產(chǎn)生的細(xì)菌衍生代謝物的類型，還要考慮這種代謝物如何與宿主遺傳學(xué)相互作用。因此，丁酸鹽作為結(jié)腸癌的保護(hù)劑或啟動(dòng)子的作用并不容易解決。
肝癌
大量證據(jù)表明，HCC與肥胖有關(guān)， HCC通常與進(jìn)展至NASH170的NAFLD的發(fā)展有關(guān)。腸道微生物群已被證明有助于NAFLD的發(fā)展和通過(guò)與宿主免疫系統(tǒng)和其他細(xì)胞類型的多種相互作用影響肝臟脂肪變性，炎癥和纖維化的程度的生態(tài)失調(diào)。然而，腸道微生物群也與炎癥的發(fā)生有關(guān)，這是NASH172的主要特征。如前所述，高脂肪飲食可增加腸道通透性和全身LPS水平。目前，腸屏障功能的改變被認(rèn)為是NASH的主要原因，也可能是肝病進(jìn)展和最終HCC141,173的主要原因（圖3）。因此，肥胖相關(guān)的炎性肝病如NAFLD或NASH與HCC之間最常見(jiàn)的特征仍然是MAMP的易位（例如，LPS）觸發(fā)TLR-MYD88-NF-κB依賴性信號(hào)。同樣清楚的是，LPS誘導(dǎo)的肝臟癌發(fā)生可能通過(guò)不同的機(jī)制發(fā)生，例如通過(guò)LPS-TLR4信號(hào)傳導(dǎo)促進(jìn)纖維化，但也通過(guò)特定促有絲分裂因子的調(diào)節(jié)。
Yu和Schwabe已經(jīng)對(duì)細(xì)菌和代謝物促成HCC的具體機(jī)制進(jìn)行了廣泛的評(píng)論。有趣的是，在肥胖的動(dòng)物和人類的腸道微生物群中，革蘭氏陽(yáng)性厚壁菌門與革蘭氏陰性菌的比例增加。已顯示革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌通過(guò)激活TLR2途徑而不是TLR4途徑促進(jìn)HCC發(fā)展。除了LPS等炎癥因子的直接作用外，數(shù)據(jù)還表明肥胖期間觀察到的改變的微生物群組成也很大程度上影響特定膽汁酸的代謝（例如，脫氧膽酸;其他地方評(píng)論180）并最終影響肝癌發(fā)生。事實(shí)上，已知脫氧膽酸通過(guò)ROS產(chǎn)生導(dǎo)致DNA損傷，DNA損傷是衰老相關(guān)分泌表型（SASP）的關(guān)鍵誘導(dǎo)因子，后者又導(dǎo)致肝臟中炎癥和腫瘤促進(jìn)因子的分泌 。類似地，肥胖誘導(dǎo)的脂磷壁酸（革蘭氏陽(yáng)性腸道微生物的組分）的肝轉(zhuǎn)運(yùn)通過(guò)增強(qiáng)肝星狀細(xì)胞的SASP來(lái)促進(jìn)HCC發(fā)展。該作用通過(guò)TLR2上調(diào)SASP因子和環(huán)氧合酶2（COX2）的表達(dá)，與肥胖誘導(dǎo)的脫氧膽酸協(xié)同作用。
有趣的是，在小鼠中，肥胖和HCC之間的聯(lián)系能夠代代相傳（圖3）。 Poutahidis等已經(jīng)證明，在懷孕期間飲用高脂肪飲食的小鼠母親將肥胖和肝癌的高風(fēng)險(xiǎn)轉(zhuǎn)移給他們的后代。 他們還發(fā)現(xiàn)，將高脂肪飲食治療小鼠的腸道微生物群轉(zhuǎn)移到雌性無(wú)菌小鼠中，這些小鼠后代的肝癌發(fā)病率增加。 盡管沒(méi)有明確解釋這些機(jī)制，但我們可以推測(cè)來(lái)自微生物的微生物組分和/或代謝物參與這種表型的發(fā)生。
胰腺癌
肥胖和T2DM不僅與腸源的低度炎癥有關(guān);有證據(jù)表明，牙周?。ㄓ杉?xì)菌引起的口腔炎癥）也與超重和胰島素抵抗的發(fā)展有關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)的一個(gè)假設(shè)是肥胖相關(guān)的高血漿TNF水平可導(dǎo)致過(guò)度炎癥狀態(tài)，增加牙周病的風(fēng)險(xiǎn)，這意味著脂肪細(xì)胞產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子是導(dǎo)致肥胖和牙周感染的致病因素。在Michaud和Izard的大型隊(duì)列人類研究中觀察到牙周炎與胰腺癌的正相關(guān)。在一項(xiàng)涉及9年隨訪的大型前瞻性隊(duì)列研究中，各種口腔病原體的抗體與胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)（歐洲前瞻性癌癥研究組）。作者觀察到，當(dāng)在基線時(shí)觀察到針對(duì)牙齦卟啉單胞菌致病菌株的高水平血清抗體時(shí)，胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加超過(guò)兩倍。根據(jù)這一發(fā)現(xiàn)，一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)口腔病原體P. gingivalis和Aggregatibacter actinomycetemcomitans的存在與人類胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。
大量的梭桿菌屬在胰腺腫瘤組織中也顯示出與胰腺癌患者預(yù)后較差的獨(dú)立相關(guān)，盡管在口腔微生物組中已經(jīng)報(bào)道了相反的發(fā)現(xiàn)，其中有唾液梭菌屬（Fusobacterium spp）與胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)。盡管這些研究表明牙齦卟啉單胞菌和相關(guān)口腔病原體是胰腺癌的新危險(xiǎn)因素，但還需要進(jìn)一步研究以確定這些關(guān)系的機(jī)制基礎(chǔ)。該機(jī)制可能涉及口腔細(xì)菌對(duì)免疫反應(yīng)的影響，因?yàn)樗鼈兊膫鞑タ蓪?dǎo)致炎性細(xì)胞因子的全身性變化，包括TNF，IL-1β，IFNγ和前列腺素E2。在動(dòng)物模型中，牙齦卟啉單胞菌顯示出逃避宿主免疫激活的能力，并且牙齦卟啉單胞菌感染表明TLR（包括TLR4）參與保護(hù)性免疫并且在胰腺癌中具有重要作用（圖3）。胰腺癌小鼠模型中的實(shí)驗(yàn)證據(jù)確實(shí)表明LPS可以激活腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞上的TLR4，并通過(guò)激活NF-κB和MAPK信號(hào)通路來(lái)促進(jìn)胰腺腫瘤的發(fā)（圖3）。
一項(xiàng)研究還評(píng)估了既往胰腺癌患者口腔微生物群與健康個(gè)體患者的差異。 該分析揭示了唾液微生物群的顯著（P <0.05）變異，可能證實(shí)使用兩種細(xì)菌候選物 - 細(xì)菌奈瑟氏球菌和鏈球菌 - 用于區(qū)分胰腺癌患者和對(duì)照組，從而表明使用這些組合病原體如 用于診斷目的的生物標(biāo)志物。 然而，在胰腺癌患者的唾液中，一項(xiàng)獨(dú)立的研究沒(méi)有證實(shí)這兩種細(xì)菌的變異，相對(duì)Porphyromonas spp發(fā)現(xiàn)了Leptotrichia spp更高的比例。 需要更大規(guī)模的患者研究來(lái)驗(yàn)證口服微生物組生物標(biāo)志物的預(yù)測(cè)效用。
2017年，提出了腸道微生物群與胰腺癌之間的潛在聯(lián)系。 Ren等表明，人胰腺癌腸道微生物多樣性降低，這些微生物改變與某些病原體和產(chǎn)生LPS的細(xì)菌的增加以及有益微生物和產(chǎn)丁酸細(xì)菌的減少有關(guān)。 這些特征完全符合代謝改變的概況和肥胖期間發(fā)現(xiàn)的改變的微生態(tài)系統(tǒng)。
結(jié)論
有證據(jù)表明，肥胖會(huì)增加患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。一些研究已經(jīng)確定了肥胖的發(fā)展與有利于腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移進(jìn)展的微環(huán)境的產(chǎn)生之間的聯(lián)系。然而，肥胖和胃腸癌的發(fā)展的特征還在于低度炎癥狀態(tài)。這種炎癥的起源仍然是一個(gè)爭(zhēng)論的問(wèn)題;盡管如此，數(shù)據(jù)已將腸道微生物群的組成及其代謝活動(dòng)與胃腸癌的發(fā)病聯(lián)系起來(lái)。例如，先天免疫系統(tǒng)，更準(zhǔn)確地說(shuō)，LPS，TLR4，MYD88和NF-κB途徑明顯與結(jié)腸，肝臟和胰腺中炎癥和特定癌癥的發(fā)展相關(guān)。數(shù)據(jù)還顯示，產(chǎn)生SCFAs或增強(qiáng)腸屏障功能的特定腸道微生物是構(gòu)成推定的新治療靶標(biāo)的關(guān)鍵要素。實(shí)際上，諸如LPS的微生物組分的泄漏構(gòu)成了將肥胖與腸道微生物群組成和不同類型的胃腸癌相關(guān)聯(lián)的共同機(jī)制。此外，研究指出腸道微生物群（產(chǎn)生丁酸鹽或丙酸鹽或改變膽汁酸）的代謝活性是導(dǎo)致結(jié)腸癌和肝癌進(jìn)展的關(guān)鍵機(jī)制。因此，腸道微生物群及其代謝活動(dòng)對(duì)肥胖和癌癥發(fā)病的總體影響仍然受到眾多研究團(tuán)隊(duì)的審查。盡管如此，鑒于該領(lǐng)域取得的進(jìn)展，可以設(shè)計(jì)和提出用于恢復(fù)特定微生物的豐度或靶向微生物配體如GPR109A或GPR43的特異性受體的新型治療方法，兩者都起作用于免疫應(yīng)答的機(jī)制。
最后，腸道微生物群是一個(gè)引人注目的研究領(lǐng)域，以了解肥胖和胃腸道癌癥發(fā)病的相關(guān)機(jī)制; 然而，重要的是要強(qiáng)調(diào)沒(méi)有一種通用的解決方案來(lái)針對(duì)這些復(fù)雜的疾病。 因此，未來(lái)的研究不僅應(yīng)關(guān)注腸道微生物群的組成，還應(yīng)關(guān)注其在腸道不同部位的組成動(dòng)態(tài)以及微生物的代謝活動(dòng)。
啟示錄
- 腸道微生物對(duì)人體的影響是多方面的，其動(dòng)態(tài)變化揭示人類生活習(xí)慣與生理狀態(tài)。
- 身體的變化容易表現(xiàn)為炎癥。
- 減肥還是要堅(jiān)持的。
- 多吃纖維食物，保證腸屏障功能正常發(fā)揮。
- 普遍聯(lián)系的觀點(diǎn)。
參考：
Gut microbiota-mediated inflammation in obesity: a link with gastrointestinal cancer
Signals from the gut microbiota to distant organs in physiology and disease
What is a “mechanistic study”?
LPS
SCFA
PYY
glucagon like-peptide 1 ,GLP1
AMPK
G Protein-Coupled Receptors， GPCRs
Aryl hydrocarbon receptor
Toll樣受體
淺析肝細(xì)胞癌(HCC)治療藥物
微生物組學(xué)與精準(zhǔn)醫(yī)學(xué) 趙立平
