Title：胃癌患者調(diào)節(jié)DNA重組修復(fù)的PALB2，BRCA1和RAD51C基因的種系突變

Journal: Gastroenterology
IF:20.773
Article history: accepted 2017 April
摘要：
10%胃癌有家族遺傳傾向，目前只發(fā)現(xiàn)
CDH1與胃癌風(fēng)險相關(guān)，為了鑒別與胃癌風(fēng)險相關(guān)的基因，我們收集28個患者，遺傳性彌漫性胃癌但不伴有CDH1突變，進(jìn)行全外顯子測序分析。
結(jié)論：同源重組的缺陷增加了胃癌的風(fēng)險。

單詞：

• mediates 介導(dǎo)
• LOH loss of heterozygosity雜合性缺失
• genetic basis 遺傳基礎(chǔ)
• hereditary diffuse gastric cancer (HDGC)
• 同源重組（英語：Homologous recombination）是遺傳重組的一種類型，指兩股具有相似序列的DNA的重新排列，使遺傳物質(zhì)發(fā)生交換。真核生物體內(nèi)的同源重組過程中發(fā)生于減數(shù)分裂時期，是染色體互換所造成的結(jié)果。除此之外，同源重組也能使遭受損害的染色體得以利用與自身相似，且未受傷害的另一條染色體，來進(jìn)行DNA修復(fù)作用。

My comment：這篇文章只有結(jié)論沒有討論，針對遺傳胃癌的人群進(jìn)行WES測序，發(fā)現(xiàn)了3個突變基因，并且分析者3個基因?qū)е铝薍R，而且HR導(dǎo)致了胃癌的發(fā)生，重要的是在遺傳的群體中驗證了，雖然樣本量比較小，但是針對3個基因的靶向測序樣本量比較大，并且證實了這三個基因的突變導(dǎo)致的HR促進(jìn)胃癌發(fā)生是遺傳相關(guān)而和環(huán)境引起的胃癌關(guān)系不大，我想主要是一系列推理在臨床證實了所以只做了wes影響因子也比較高。

Text：

Up to 10% of cases show familial clustering, suggesting a genetic basis
目的：找到新的胃癌相關(guān)基因
方法：WES-候選基因靶向分析-人群：independent HDGC and non-HDGC cases
WES發(fā)現(xiàn)3個候選突變

• nonsense (p.Arg414Ter)
• splice site (c.3201+1G>T) PALB2 mutations
• nonsense RAD51C (p.Arg237Ter) mutation
  PALB2 and RAD51C 都是重要的homologous recombination同源重組基因, a major DNA repair pathway。
  作者收集28例患者的血樣做外顯子測序，然后對候選基因進(jìn)一步分析，在333 independent HDGC and non-HDGC 病例中，發(fā)現(xiàn)11個病例存在 PALB2, BRCA1, or RAD51C genes, 突變，而這些基因參與了基因的同源重組。
  這種突變在HDGC人群的發(fā)生率為6.5%，在散發(fā)性胃癌發(fā)生率為2.8%，這類患者的腫瘤發(fā)生與同源重組缺陷相關(guān)。
  結(jié)論：同源重組缺陷增加了胃癌的患病風(fēng)險。
  對PALB2 and RAD51C基因做靶向測序，這兩個基因和BRCA1/2 and CDH1有相互作用。
  殘基Pro918屬于PALB2 WD40結(jié)構(gòu)域，其介導(dǎo)與BRCA2，RAD51和RAD51C的相互作用，而Lys628-Cys630位于MRG15的結(jié)合結(jié)構(gòu)域，MRG15是轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，其PALB2相互作用是同源定向DNA雙鏈斷裂修復(fù)指示所必需的。這兩種新突變的潛在致病性。
  也就是說：PALB2 突變的殘基本來是介導(dǎo)BRCA2，RAD51和RAD51C相互作用的，而MRG15結(jié)合域突變，導(dǎo)致不能與PALB2相互作用，MRG15與PALB2相互作用是DNA雙鏈斷裂修復(fù)所必須的，這樣就不能修復(fù)了。
  臨床病例發(fā)現(xiàn)有這些突變的患者大多數(shù)不吸煙也沒有幽門螺桿菌感染，說明，吸煙和幽門螺桿菌感染引起的胃癌和這幾個基因的突變關(guān)系不大。
  為了進(jìn)一步驗證，找到雜合性缺失的樣本