大家好，本周給大家分享的是最近發(fā)表在NG上與稀有變異對(duì)復(fù)雜性狀遺傳力的貢獻(xiàn)相關(guān)的一篇文章。

文章題目：Assessing the contribution of rare variants to complex trait heritability from whole-genome sequence data (從全基因組序列數(shù)據(jù)評(píng)估稀有變異對(duì)復(fù)雜性狀遺傳力的貢獻(xiàn))

期刊：Nature Genetics

影響因子： 2020_IF = 38.330; 中科大類: 綜合性期刊1區(qū); 中科小類: 綜合性期刊1區(qū); JCR分區(qū): Q1

發(fā)文單位：澳大利亞昆士蘭大學(xué)、美國(guó)華盛頓大學(xué)等229家單位。

文章作者：澳大利亞昆士蘭大學(xué)Pierrick Wainschteine 為第一作者， Pierrick Wainschteine、Jian Yang和Peter M. Visscher 為共同通訊作者。

摘要：對(duì)于人類復(fù)雜性狀和疾病來(lái)說，大約三分之一到三分之二的遺傳力是由普通的SNP表征的。然而，尚不清楚剩余的遺傳力是否是由于普通SNP對(duì)致病變異的不完善標(biāo)記導(dǎo)致，尤其是致病變異是否稀有，或者是否由于系譜數(shù)據(jù)推斷的偏差而被高估。作者根據(jù)25465名歐洲血統(tǒng)的無(wú)關(guān)個(gè)體的全基因組序列數(shù)據(jù)估計(jì)了身高和體重指數(shù)（BMI）的遺傳力。身高的估計(jì)遺傳力為0.68（標(biāo)準(zhǔn)誤差0.10），體重指數(shù)的估計(jì)遺傳力為0.30（標(biāo)準(zhǔn)誤差0.10）。低連鎖不平衡（LD）中的低次要等位基因頻率變異與相鄰變異的遺傳力豐富，蛋白質(zhì)發(fā)生改變變異的遺傳力更高，與負(fù)向選擇一致。結(jié)果表明，稀有變異，尤其是連鎖不平衡程度較低區(qū)域的變異，是復(fù)雜性狀和疾病仍然缺失遺傳力的主要來(lái)源。

主要結(jié)果：

1、利用WGS數(shù)據(jù)估計(jì)身高和體重指數(shù)的遺傳力

作者選擇了25465個(gè)歐洲血統(tǒng)的基因組子集，使用千人基因組和人類基因組多樣性（HGC）作為參考，對(duì)常見和罕見變異進(jìn)行兩步主成分分析（PCA）。首先，作者在歐洲樣本中使用已知與身高和BMI相關(guān)的常見變異來(lái)測(cè)試每個(gè)隊(duì)列中每個(gè)特征的多基因評(píng)分（PGSs）預(yù)測(cè)能力的一致性，發(fā)現(xiàn)預(yù)測(cè)結(jié)果與之前報(bào)道的一致。然后，為了驗(yàn)證結(jié)果，作者重復(fù)基于普通SNPs的h²_SNP先前估計(jì)值，從序列變異中選擇約992000個(gè)HM3 SNPs，并使用軟件包GCTA中GREML方法估計(jì)身高和BMI的h²_SNP。作者使用SNP特定的LD指標(biāo)，獲得的估計(jì)值稱為h²_G+IMP。身高的估計(jì)值在0.50-0.56（s.e.=0.06-0.07）之間，BMI的估計(jì)值在0.16-0.21（s.e.=0.07）之間（圖1）。當(dāng)用已測(cè)序的基因型替換填充的SNP時(shí)，遺傳力的估計(jì)值持續(xù)增加，大多數(shù)差異來(lái)自低LD組中0.0001<MAF<0.001的變異，其中填充的準(zhǔn)確性最低?？偟膩?lái)說，作者在很大程度上重復(fù)了以前研究中常見或填充變異的結(jié)果。研究發(fā)現(xiàn)基于WGS數(shù)據(jù)（h²_WGS）的遺傳力估計(jì)值始終大于h²_G+IMP。h²_WGS和h²_G+IMP之間的差異主要是由稀有的變異解釋的，尤其是那些較低LD附近的變異。

圖1.jpg

2、LD注釋的影響

為了進(jìn)一步檢查結(jié)果的穩(wěn)健性，作者通過選擇一組更大的變量來(lái)比較GREML-LDMS估計(jì)值，同時(shí)還測(cè)試了一種不同的相關(guān)性估計(jì)。此外，作者還測(cè)試了基于GRM元素的QC是如何影響遺傳力估計(jì)的。這些分析表明質(zhì)量控制步驟確保了遺傳力估計(jì)的穩(wěn)健性。作者還研究了LD注釋的影響，首先使用來(lái)自UK10K數(shù)據(jù)集的樣本內(nèi)或樣本外LD/MAF，并觀察到一致的遺傳力估計(jì)，表明從TOPMed注釋中得出的推斷不會(huì)因使用另一個(gè)數(shù)據(jù)集的MAF和LD分層而產(chǎn)生偏差。然后作者研究了LD分區(qū)的效果，發(fā)現(xiàn)將每個(gè)MAF bin分為3或4個(gè)LD bins可以適當(dāng)?shù)夭蹲较∮凶儺怣AF分組的LD異質(zhì)性，將48個(gè)PCs作為固定協(xié)變量進(jìn)行擬合，可以將身高的h2WGS增加到0.67–0.68（s.e.=0.10），BMI增加到0.28–0.32（s.e.=0.10）（圖2）。

圖2.jpg

3、功能注釋

從WGS數(shù)據(jù)中估計(jì)并劃分了加性遺傳方差，并研究了估計(jì)的穩(wěn)健性，然后作者探討了是否可以通過功能基因組注釋進(jìn)一步劃分方差。為了研究MAF < 0.1的低LD變異對(duì)遺傳力的具體貢獻(xiàn)，利用SnpEff對(duì)低MAF變異和低LD變異進(jìn)行了進(jìn)一步的分類。蛋白質(zhì)改變組包括功能喪失和非同義變異，而保留的變異集包括同義、調(diào)控或非編碼變異。在LD組和MAF組中，蛋白質(zhì)改變變異的比例不同，低MAF組的比例增加，這與對(duì)這類變異的純化選擇一致?？偟膩?lái)說，作者考慮了總共11個(gè)分組（MAF>0.1的變異有2個(gè)bins，MAF<0.1的變異有3個(gè)MAF bins；每個(gè)MAF bin進(jìn)一步分為3個(gè)組：低LD蛋白改變、低LD非蛋白改變和高LD）。當(dāng)對(duì)這11個(gè)bins進(jìn)行GREML-LDMS分析時(shí)，這11個(gè)bins與48個(gè)PCs相匹配，身高0.61（s.e.=0.09）的總估計(jì)值保持相似，體重指數(shù)0.24（s.e.=0.10）的總估計(jì)值略有增加，由于只使用了兩個(gè)LD bins，這些估計(jì)值向下偏移。有趣的是，與非蛋白質(zhì)改變變體（低LD）或高LD變體相比，具有蛋白質(zhì)改變變體（低LD）的bins的每個(gè)變異解釋的平均方差更大（圖3）。

圖3.jpg

圖3. GREML-LDMS的每個(gè)變異解釋的方差（遺傳方差的估計(jì)值除以每個(gè)bin中的變異數(shù)），低LD和低MAF（<0.1）變異根據(jù)變異的SnpEff假定效應(yīng)（蛋白質(zhì)改變或非蛋白質(zhì)改變）分為兩個(gè)不同的類別，校正了n=25465樣本中WGS變異的48個(gè)PCs。該分析共有11個(gè)遺傳成分。a-b、對(duì)于身高（a）和體重指數(shù)（b），蛋白質(zhì)改變組（低LD）的遺傳力明顯高于非蛋白質(zhì)改變組（低LD）或高LD變異。誤差條表示s.e。

總之該研究中，作者通過從全基因組序列（WGS）數(shù)據(jù)中估計(jì)身高和體重指數(shù)（BMI）的加性遺傳方差，對(duì)來(lái)自TOPMed項(xiàng)目的25465名無(wú)關(guān)個(gè)體的大樣本進(jìn)行估計(jì)，來(lái)說明仍然缺失的遺傳力在很大程度上是由于罕見變異沒有被普通SNP充分標(biāo)記。

文中所有圖片均來(lái)自Assessing the contribution of rare variants to complex trait heritability from whole-genome sequence data

文中有表述不當(dāng)?shù)牡胤?，是我的問題，請(qǐng)?jiān)诤笈_(tái)與小編聯(lián)系修改，也可以自行閱讀原文，謝謝理解與支持。如有團(tuán)體或個(gè)人認(rèn)為本文侵犯您的權(quán)利，請(qǐng)及時(shí)聯(lián)系小編刪除。

文章鏈接地址：https://www.nature.com/articles/s41588-021-00997-7

參考文獻(xiàn)：
Wainschtein, P., Jain, D., Zheng, Z. et al. Assessing the contribution of rare variants to complex trait heritability from whole-genome sequence data. Nat Genet 54, 263–273 (2022). https://doi.org/10.1038/s41588-021-00997-7