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沙利度胺（Thalidomide）曾用名反應(yīng)停，反應(yīng)停是一個不會被藥學(xué)人忘記的名字。
執(zhí)業(yè)藥師考試題目中曾經(jīng)出現(xiàn)過這樣的單項選擇題，即“沙利度胺治療妊娠嘔吐導(dǎo)致無肢胎兒”屬于….？當然對的選項是“致畸、致癌、致突變作用”。
【昔日的沙利度胺】
來看圖片：
你會不會震驚！事件發(fā)生在上世紀60年代。
這叫 “海豹”式畸形。這種畸形要么手足全無缺胳膊少腿；或者出現(xiàn)心臟等內(nèi)臟器官畸形、腦障礙、聽力或視力喪失、發(fā)生自痹癥和癲癇癥等。
這就是藥物 “沙利度胺”制造的結(jié)果，當時轟動全球。
沙利度胺是德國Chemie Grünenthal公司研究的一種具有中樞神經(jīng)鎮(zhèn)靜作用的藥物，能夠顯著抑制妊娠反應(yīng)(如嘔吐和失眠)，沒有成癮性使人們格外關(guān)注。
當時藥學(xué)界對其評價是：沒有任何副作用的抗妊娠反應(yīng)藥物，孕婦的理想選擇。
1957年10月沙利度胺作為抗妊娠反應(yīng)藥物正式投放歐洲市場，后暢銷全球共46個國家。
然而在1960年，臨床醫(yī)生陸續(xù)發(fā)現(xiàn)歐洲新生兒的畸形比率異常升高，如上圖。這一現(xiàn)象引起更多人注意。
隨后流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，新生兒畸形的發(fā)生率與沙利度胺的市場銷售量呈現(xiàn)一定的相關(guān)性，遂對沙利度胺的安全性提出懷疑。
沙利度胺化學(xué)名為酞胺哌啶酮(a-(N-phthalimido)glutarimide)，是谷氨酸的一種衍生物。這個化合物存在著R(+)和S(-)兩種對映異構(gòu)體。
【對映異構(gòu)體】？化學(xué)組成相同，但立體結(jié)構(gòu)成鏡像對稱，仿佛我們的左手與右手一樣（又稱為手性結(jié)構(gòu)）。手性圖解如下：
沙利度胺對映異構(gòu)體結(jié)構(gòu)圖如下：
必須清楚的是：化學(xué)組成相同的對映異構(gòu)體是兩種化合物。他們具有完全不同的藥理作用。其右手化合物（R-構(gòu)型）有鎮(zhèn)靜止痛效果，左手化合物（S-構(gòu)型）具有致畸性。
當時用于臨床的沙利度胺沒有將兩者拆分，以對映異構(gòu)體混合物的形式制備成藥。結(jié)果妊娠早期服用對胎兒產(chǎn)生了致畸作用。
長得非常相似的兩個化合物在生物體內(nèi)有如此大的差異是人們所沒有料到，對手性化合物的認識從此更深一步，代價巨大。
當時的拆分和檢測技術(shù)也很難分辨出對映異構(gòu)體哪個是左手化合物，哪個是右手化合物。現(xiàn)在這類問題可以采用高效液相色譜(HPLC)和毛細管電泳(CE)等方法進行解決。對手性化合物的研究從化學(xué)和藥學(xué)角度而言十分重要。
在當時沙利度胺進入市場較為草率，僅過4年就被撤回的藥物，至今讓現(xiàn)代醫(yī)學(xué)蒙羞。
【沙利度胺的今日】
對“沙利度胺”的研究發(fā)現(xiàn)，它的生物測試在體內(nèi)和在體外表現(xiàn)很不一樣。目前關(guān)于“沙利度胺”導(dǎo)致胚胎畸形的機理依然不太清楚。
1964年，一名以色列醫(yī)生偶然發(fā)現(xiàn)“沙利度胺”對麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑有很好的療效。
美國成為第一個將“沙利度胺”重新上市的國家。1998年，F(xiàn)DA批準“沙利度胺”作為治療麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑的藥物在美國上市。
隨后大量研究表明，沙利度胺具有抑制α-TNF，抗血管生成和輔助激發(fā)T細胞的三種性質(zhì)?？梢詰?yīng)用它治療癌癥。
α-TNF是一種細胞因子或者說化學(xué)信使，由感染中產(chǎn)生的白血球釋放，幫助對抗入侵的生物體。它能刺激免疫系統(tǒng)，存在于多種惡性疾病中。然而α-TNF的過度產(chǎn)出，常常導(dǎo)致病人病情進一步惡化，沙利度胺則對α-TNF產(chǎn)出有抑制作用。
沙利度胺具有抗血管生成性質(zhì)是1994年哈佛大學(xué)學(xué)者的研究發(fā)現(xiàn)。沙利度胺通過抑制血管內(nèi)皮生長因子和堿性成纖維細胞生長因子從而抑制新血管的生成。 這種抗新血管生成能力激發(fā)科學(xué)家們探索研究它對各種癌癥的治療能力。
沙利度胺還被用作免疫輔助劑來促進在某些情況下失效的免疫反應(yīng)。 因為沙利度胺具有輔助激發(fā)由T-細胞受體活化的T細胞的能力，以此增強某些癌癥病人對癌細胞的抵抗能力。
目前，90%的沙利度胺被用在癌癥病人。它在美國銷售額每年約兩億，而且仍然在增長之中。
沙利度胺類藥物的研究依然在進行中。
