TET2突變是如何引起超甲基化
癌癥病人體內(nèi)會(huì)檢測到不正常的甲基化現(xiàn)象。
TET2可以氧化<u>5mC</u>成為5hmC，進(jìn)而通過其它機(jī)制形成5fC和5caC。
很多血液腫瘤病人的TET2基因突變了，同時(shí)會(huì)顯示出全局的5hmC水平下降。
有趣的是，全局的5hmC水平下降同樣發(fā)生在很多實(shí)體腫瘤病人身上，但是那些病人很少有TET2突變發(fā)生。
那么，TET2突變，或者全局的5hmC水平下降，是如何導(dǎo)致啟動(dòng)子區(qū)域的CG島的甲基化水平上升的呢？
有其它文獻(xiàn)報(bào)道 hypermethylation和oxidative stress (OS)有關(guān)系
作者認(rèn)為 oxidative stress (OS) 在其中起了關(guān)鍵的作用。
關(guān)鍵結(jié)論
- We now demonstrate TET2 forms ‘‘Yin-Yang’’ complexes with DNMTs and is targeted to chromatin during OS.
- TET2 actively removes abnormal DNAm induced by OS in promoter CGIs as well as enhancers by converting unwanted 5mC to 5hmC.
- Long-term reduction of TET2 caused even more DNA hypermethylation on these gene promoters and enhancers.
數(shù)據(jù)
作者用了 Agilent-026652 Whole Human Genome Microarray 4x44K v2 和 Illumina HumanMethylation450 BeadChip 來聯(lián)合表達(dá)量和甲基化進(jìn)行分析。
-
Genome wide DNA methylation profiling of A2780 cells
- untreated (mock)
- treated with H2O2 for 30 min (H2O2 30 min)
- treated with H2O2 for 30 min with additional 2.5 hour resting ( H2O2 3h) .
-
Genome wide DNA methylation profiling of A2780 cells
- infected with control virus, no H2O2 (Scr_mock),
- infected with control virus with H2O2 treatment (30 min plus 2.5 h resting) (Scr_H2O2),
- infected with shTET2 virus, no H2O2 (shTET2_mock)
- infected with shTET2 virus, with H2O2 treatment (30 min plus 2.5 h resting) (shTET2_H2O2, two biological replicates).
數(shù)據(jù)分析要點(diǎn)及結(jié)論
主要是集中在 Figure 7. TET2 Protects against Abnormal DNAm
圖1
把TET2基因使用LentiCRISPR病毒KO掉前后的A2780細(xì)胞系，選取那些表達(dá)量下調(diào)非常顯著的基因集。然后再根據(jù)它們這些基因的甲基化芯片的promoter CGI 探針的 β值來分成3類：DNAm of unmethylated (b < 0.25) and intermediately methylated (0.25 < b < 0.75) ，分析發(fā)現(xiàn)它們的甲基化程度顯著上升。
圖2
還是針對那些TET2基因敲除后表達(dá)下降的基因，熱圖展現(xiàn)它們的甲基化芯片的promoter CGI 探針的 β值，共2947個(gè)探針。
圖3
把TET2基因敲除后那些超甲基化的1406個(gè)基因跟以前發(fā)表的bivalent genes in hESCs, and cancer specific hypermethylated genes.基因集用韋恩圖展現(xiàn)交叉情況。
圖4
把TET2基因敲除后那些超甲基化的1406個(gè)基因進(jìn)行GO富集分析
圖5
把TET2基因敲除前后細(xì)胞表達(dá)量的變化以及它們對應(yīng)的promoter CGI 探針的 β值變化的散點(diǎn)圖
同時(shí)也分析了增強(qiáng)子區(qū)域：
2,107 hypermethylated enhancer regions identified by Rasmussen et al. (2015) to similar subgroups based on their basal methylation levels and found a very similar pattern for gains of DNAm in their TET2 KO scenario
（文章轉(zhuǎn)自jimmy的2018年閱讀文獻(xiàn)筆記）
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