Dating genomic variants and shared ancestry in population-scale sequencing data

2020 年發(fā)表在 PLoS Biology 上。通訊作者與第一作者為牛津大學?Li Ka Shing Centre for Health Information and Discovery 大數據研究中心的 Patrick K. Albers。

研究者們希望開發(fā)出一種非參數的，不受 demographic、選擇作用、以及二者導致的 geneolgy 的影響的，并且對基因頻率以及基因組分析中常出現的一些 error 都 robust 的研究等位基因出現時間的方法。（嚯，野心好大）

這一方法的原理與用 coalescent model 計算個體基因組之間最近共同祖先時間 TMRCA 的方法相似。不同的是，這一方法可以在連續(xù)的時間尺度上計算，而不是 discretized timescale。

在變異周圍的基因組區(qū)域上，有個體間的譜系樹。假設 derived allele 在樹上單次起源，對兩條染色體計算 MRCA，如果兩條染色體都攜帶 derived allele（concordant），則 MRCA（圖中藍色節(jié)點）比實際的突變事件更近；如果它們一個攜帶 derived allele、一個攜帶 ancestral allele（discordant），則 MRCA（圖中紅色節(jié)點）會比實際的突變事件更古老。

對每一對染色體，使用簡單隱馬爾科夫模型，估計 MRCA 不變的區(qū)域，也就是從 focal position 向兩側出發(fā)，離最近的可檢測到的重組事件的距離。對于 ancestral segment，能夠獲得遺傳距離以及從 MRCA 到現存染色體的過程中發(fā)生的突變的數目。

對每一對染色體，用概率模型估算 TMRCA 的后驗概率，用累積分布來表示。結合 concordant 和 discordant pairs 的累積分布，就能夠估計突變起源時間的復合后驗分布（composite posterior distribution）。