1. GDF15 Is Induced in Inflammatory Conditions
Sepsis患者(病毒感染、細菌感染、細菌病毒感染)外周血中GDF15顯著升高(a)，提示其是感染的共同特征。lupus、自免肝患者外周血GDF15也升高，水平低于sepsis (附圖)。對小鼠注射LPS模擬細菌感染或Poly (I:C)模擬病毒感染均導致了血漿GDF15的升高(b)。其他的環(huán)境變化如xenobiotic (TCDD)和emetic (LiCl)暴露、寒冷、饑餓等，不會引起GDF15的表達(b)。轉錄水平上，LPS誘導的Gdf15主要表達于肝臟和腎臟(c)，其受體Gfral主要表達于hindbrain (d)。然而Gfral的表達在lps誘導后并未增加，提示any effect of manipulating the GDF15 pathway is likely mediated through activation of GFRAL-expressing neurons in the area postrema (d)。在肝臟中，LPS誘導的Gdf15表達存在于CD45+CD11b+ 髓系細胞和CD45-CD11b- 非造血細胞(e)。在體外，LPS可以誘導BMDM中Gdf15的表達(f)。提示GDF15在炎癥環(huán)境下由肝臟髓系細胞表達。
2. GDF15 Is Necessary for Survival of Acute Inflammation
為了探究GDF15在炎癥中的作用，作者使用了GDF15的中和抗體a-GDF15（有文獻報道GDF15敲除可以引起肥胖、能量消耗、neuronal maintenance）。結果顯示a-GDF15增加了LPS和poly(I:C)干預小鼠的死亡率(a, b)。腦GFRAL的表達和活化下降(c, d)。
a-GDF15在炎癥狀態(tài)下引起死亡率增加可能是炎癥增加或降低機體對免疫反應的耐受。作者檢測了LPS干預組TNF和IL12的表達，發(fā)現在a-GDF15和對照抗體組并沒有差異，在PolyIC干預組，IFN-a水平也沒有差異。提示其作用并不在于引起炎癥增加，而在于降低機體對免疫反應的耐受。
3. GDF15 Is Dispensable for Pathogen Control in Both Bacterial and Viral Infections
為了探究GDF15是否影響疾病耐受，作者首先檢測了中和GDF15是否影響組織病毒含量。作者使用了結腸結扎模型和流感模型（活細菌和活病毒），發(fā)現a-GDF15在提高死亡率的同時并沒有影響體內的病毒和細菌含量。
疾病耐受下降，為什么病原體沒有增加？
4. GDF15 Is Cardioprotective in Both Bacterial and Viral Inflammation
為了探究GDF15是否在炎癥損傷中具有組織保護作用，作者對臟器功能進行了檢測。發(fā)現中和GDF15 24和36h顯著升高了TNI、肌酐、尿素氮，提示心臟和腎臟功能的損傷。ALT未發(fā)生顯著變化，提示肝臟功能未受到顯著影響。然而，心臟的炎癥因子和趨化因子水平并未顯著上升，心臟免疫細胞也未出現顯著增加，提示cardiac damage was likely independent of inflammatory magnitude。
由于GDF15在病毒和細菌感染下存在類似的表型，組織損傷模式也類似，作者推測存在proximal mediator of inflammatory physiology generally。因此作者在LPS誘導的模型上做了進一步探究。LPS引起了顯著的TNI增加，因此作者推測心臟可能是首要受損的臟器。超聲顯示a-GDF15顯著降低了心臟功能(f,g)，小鼠體溫也下降(h)。
5. GDF15 Controls Hepatic Triglyceride Metabolism via Sympathetic Outflow
為了探究GDF15對心臟損傷的保護作用機制，作者在抑制/不抑制GDF15的情況下給予了LPS刺激，并對多種代謝物進行了檢測。發(fā)現在LPS和poly(I:C)的模型中，GDF15阻斷可以顯著降低血漿甘油三酯相關物質的水平(a)。其他代謝物則沒有顯著變化。甘油三酯水平的降低可能是由于飲食減少，肝臟產生減少或增加組織消耗(lipoprotein lipase)。由于LPS處理的小鼠會馬上出現厭食狀態(tài)，因此循環(huán)的甘油三酯主要來自于肝臟的export。作者檢測發(fā)現GDF15中和抗體處理的小鼠存在顯著的肝臟甘油三酯產生障礙(b)，而對外周消耗沒有影響(c)。
由于Gfral表達于神經元，作者檢測了與甘油三酯代謝相關的神經遞質在外周血中的釋放情況。發(fā)現肝去甲腎上腺素顯著下降(d)，在心臟等組織則沒有顯著變化(附圖)。提示GDF15可能通過影響sympathetic outflow調控肝臟甘油三酯和合成。通過對小鼠注射重組GDF15，作者發(fā)現血漿甘油三酯水平升高，而在阻斷beta-腎上腺素能受體1和2 (Adrb1/2-/-)后，GDF15的升血脂作用消失。提示其作用依賴于Adrb1/2 (e)。使用beta腎上腺素能激動劑可以升高被GDF15中和抗體抑制的甘油三酯水平(f)。
這些結果提示急性炎癥引起的GDF15升高，可以通過直接影響交感的outflow影響肝臟甘油三酯代謝。
6. GDF15-Directed Triglyceride Metabolism Maintains Cardiac Function and Survival in Endotoxemia
接著作者探究了高甘油三酯飲食升高血漿甘油三酯是否可以挽救GDF15抑制的內毒素血癥。發(fā)現可以顯著降低GDF15抑制LPS小鼠的死亡率。血漿心臟損傷指標等也降低，低體溫狀態(tài)也得到改善(a-c)。而給予充足GDF15可以降低LPS小鼠和盲腸結扎小鼠的死亡率(d-f)。
- 在炎癥狀態(tài)下影響死亡率但不影響機體炎癥水平和病原體載量可能是因為影響了機體對免疫的耐受
影響免疫耐受的因素：生活習慣、年齡因素、激素因素、疾病因素？
甘油三酯代謝參與機體免疫耐受的調節(jié)？
