微生物組生態(tài)學(xué)：網(wǎng)絡(luò)，競(jìng)爭(zhēng)，穩(wěn)定性
The ecology of the microbiome: Networks, competition, and stability
Coyte K Z, Schluter J, Foster K R, et al. The ecology of the microbiome: Networks, competition, and stability[J]. Science, 2015, 350(6261): 663-666.
DOI: 10.1126/science.aad2602
目錄
- 背景
- 科學(xué)問(wèn)題
- 結(jié)論
- 數(shù)據(jù)支撐
4.1. 理論支撐
4.2. 增加合作關(guān)系會(huì)降低穩(wěn)定性
4.3. 競(jìng)爭(zhēng)可以提高穩(wěn)定性
4.4. 宿主如何維持微生物組穩(wěn)定性？
4.4.1. 免疫反應(yīng)限制正反饋
4.4.2. 弱相互作用
4.4.3. 提供營(yíng)養(yǎng) - 意義
- 反思
背景
我們的腸道中定居著千百種微生物，這些微生物對(duì)我們有著很重要的作用，比如可以幫助食物中復(fù)雜分子降解，保護(hù)我們免受致病菌侵害，有助于免疫系統(tǒng)的健康發(fā)育等等。
這些定居在我們腸道中的所有微生物形成的群落，我們稱之為腸道微生物組。
microbiome:微生物組，研究微生物、基因組及其與宿主互作的全部。
microbiota:微生物群，與微生物組同義，僅指16S擴(kuò)增子研究細(xì)菌組，如Gut microbiota.
metagenome:宏基因組，狹義上僅指宏基因組測(cè)序分析基因組和功能基因，廣義泛指研究微生物組的學(xué)科。
——宏基因組公眾號(hào)
腸道微生物組具有顯著的生態(tài)穩(wěn)定性，不同的人攜帶不同的微生物，但每個(gè)人都趨向于長(zhǎng)時(shí)間攜帶著一些相同的關(guān)鍵微生物。這種穩(wěn)定性被認(rèn)為對(duì)人們的健康有著重要的作用，因?yàn)檫@保證了有益的共生體（如某些益生菌）以及和它們相關(guān)聯(lián)的功能將在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)維持穩(wěn)定。同樣，當(dāng)一個(gè)人的微生物組主要成分發(fā)生轉(zhuǎn)變時(shí)，常常會(huì)處于不太健康的狀態(tài)。
因此，腸道微生物組的穩(wěn)定性非常重要，那么，是什么讓腸道微生物組穩(wěn)定的呢？
科學(xué)問(wèn)題
什么促進(jìn)/擾亂了腸道微生物組的穩(wěn)定性？
結(jié)論
微生物間的合作關(guān)系會(huì)降低穩(wěn)定性
當(dāng)微生物間的競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系抑制了合作網(wǎng)絡(luò)時(shí)，提高穩(wěn)定性
受限的正反饋和弱相互作用提高穩(wěn)定性
數(shù)據(jù)支撐
理論支撐
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生態(tài)領(lǐng)域利用網(wǎng)絡(luò)模型處理大量且復(fù)雜的群體，因此在網(wǎng)絡(luò)模型基礎(chǔ)上發(fā)展理論，建立適用于腸道微生物組的網(wǎng)絡(luò)理論。
A）微生物之間相互作用的網(wǎng)絡(luò)，包括內(nèi)部相互作用(-s)以及與其它種(aij)產(chǎn)生的相互作用。
B）耦合常微分方程，基于Lotka-Volterra模型，包含所有可能的聯(lián)結(jié)、相互作用類型（例如，合作，競(jìng)爭(zhēng)，利用）、物種數(shù)（S），包含了穩(wěn)態(tài)中所有可能出現(xiàn)的微生物。Xi：物種i的密度；ri：物種i的生長(zhǎng)速率；si：物種i種內(nèi)的相互作用；t：時(shí)間。
C）在擾動(dòng)后，可以恢復(fù)到之前密度的群落稱為穩(wěn)定的。回到穩(wěn)態(tài)的速度越快，穩(wěn)定性越強(qiáng)，如果連續(xù)偏離穩(wěn)態(tài)，認(rèn)為是不穩(wěn)定的。
D）基于線性穩(wěn)定性分析，得出特征值，包含實(shí)部（Re）和虛部（Im）；Re的值越負(fù)，群落回到穩(wěn)態(tài)的越快，穩(wěn)定性越強(qiáng)；Im的值越大，群落回到穩(wěn)態(tài)的過(guò)程中發(fā)生震蕩的頻率越高；以B圖中三個(gè)樣本（紫色、褐色、綠色）作圖，得到特征值的圖。橢圓型邊界是分析邊界，特征值都位于邊界內(nèi)，橢圓邊界最右點(diǎn)可認(rèn)為是最大特征值，可用其代表該群落的穩(wěn)定性，但對(duì)于某些參數(shù)，特征值會(huì)位于橢圓外（該點(diǎn)對(duì)應(yīng)了相互作用矩陣的平均行和）。
此外，由于線性模型具有一定的局限（雖然普適但只能分析當(dāng)群落接近穩(wěn)態(tài)時(shí)是否穩(wěn)定，并且不能提供群落如何遠(yuǎn)離穩(wěn)態(tài)的信息），又發(fā)展了基于持久性分析和個(gè)體模型的方法加以補(bǔ)充。
增加合作關(guān)系會(huì)降低穩(wěn)定性
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圖中Pm指合作關(guān)系網(wǎng)絡(luò)在所有關(guān)系網(wǎng)絡(luò)中所占的比例；Pc指競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系在所有關(guān)系網(wǎng)絡(luò)中所占的比例。使用了三種分析方式，得到的結(jié)論一致，隨著群落中合作網(wǎng)絡(luò)的增加，群落穩(wěn)定性下降，支持了合作降低穩(wěn)定性的結(jié)論。
A）合作網(wǎng)絡(luò)關(guān)系增加示意圖
B）局部穩(wěn)定性分析，隨著合作的增加，最大特征值不斷增加，穩(wěn)定性降低。
C-E）由于局部穩(wěn)定性分析具有一定的局限（雖然普適但只能分析當(dāng)群落接近穩(wěn)態(tài)時(shí)是否穩(wěn)定，并且不能提供群落如何遠(yuǎn)離穩(wěn)態(tài)的信息），基于持久性分析和個(gè)體模型的方法，又進(jìn)行了測(cè)試，結(jié)果與線性穩(wěn)定性分析一致。
F）基于個(gè)體模型的動(dòng)力學(xué)分析表明，在持久性群落中，發(fā)生擾動(dòng)后，會(huì)維持它們最初的物種，而非持久性群落中，擾動(dòng)可能會(huì)導(dǎo)致物種的滅絕。
為什么合作會(huì)降低穩(wěn)定性呢？
合作減穩(wěn)效應(yīng)的出現(xiàn)可能是由于合作關(guān)系引起了物種與正反饋回路的耦合。處于合作關(guān)系中的物種，很容易出現(xiàn)依賴性，當(dāng)一個(gè)物種減少時(shí)，那么就很可能造成其他物種的減少，降低系統(tǒng)穩(wěn)定性，嚴(yán)重一點(diǎn)甚至產(chǎn)生連環(huán)崩潰導(dǎo)致全部滅絕。
有假說(shuō)認(rèn)為合作是微生物組穩(wěn)定性的原因。盡管合作意味著物種間的互幫互助，可以更好的存活、繁殖，但并不能和穩(wěn)定性劃等號(hào)，正如上文所說(shuō)，合作意味著創(chuàng)造了依賴性，并有著共同崩潰的潛在可能。
所以，對(duì)于宿主來(lái)說(shuō)要做一道選擇題：增加合作關(guān)系可以促進(jìn)代謝效率，但這是以降低生態(tài)穩(wěn)定性為代價(jià)的。
競(jìng)爭(zhēng)可以提高穩(wěn)定性
模型預(yù)測(cè)競(jìng)爭(zhēng)可以提高微生物組的穩(wěn)定性，不過(guò)物種多樣性的增加，往往會(huì)伴隨著生態(tài)系統(tǒng)穩(wěn)定性的降低，那么競(jìng)爭(zhēng)和多樣性的增加如何形成一個(gè)穩(wěn)定的微生物組呢？
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A）逐漸在只有合作網(wǎng)絡(luò)的微生物群落中增加物種和競(jìng)爭(zhēng)網(wǎng)絡(luò)。
B）增加競(jìng)爭(zhēng)者物種到由100個(gè)合作物種組成的初始群落中的特征值分布情況；通常，隨著競(jìng)爭(zhēng)者物種的加入，特征值不斷減小，這意味著群落的穩(wěn)定性在逐步增強(qiáng)；然而，隨著物種數(shù)增加，特征值邊界會(huì)變寬，當(dāng)寬到包含了最右(大)的特征值時(shí)（當(dāng)點(diǎn)移動(dòng)到橢圓里），穩(wěn)定性會(huì)降低。
C）生態(tài)穩(wěn)定性是競(jìng)爭(zhēng)者物種數(shù)增加的函數(shù)（黑色實(shí)線）；最初，競(jìng)爭(zhēng)者的加入會(huì)增加穩(wěn)定性，因?yàn)榻档土撕献鞯谋壤≒m，藍(lán)線）。不過(guò)，最終競(jìng)爭(zhēng)者的增加會(huì)導(dǎo)致穩(wěn)定性下降，這與B圖中橢圓變寬一致，這種趨勢(shì)在具有不同種內(nèi)相互作用（-s）的情況下中也是一致的（點(diǎn)線）。
盡管物種數(shù)的增加會(huì)降低穩(wěn)定性，但同時(shí)增加的競(jìng)爭(zhēng)激活了負(fù)反饋回路，這會(huì)帶來(lái)一個(gè)穩(wěn)定性效應(yīng)。這樣的穩(wěn)定性效應(yīng)會(huì)在開始主導(dǎo)群落的穩(wěn)定性。
競(jìng)爭(zhēng)所引起的穩(wěn)定性效應(yīng)反映了一個(gè)更加通用的原則：抑制正反饋回路將會(huì)提高穩(wěn)定性。
宿主如何維持微生物組穩(wěn)定性？
免疫反應(yīng)限制正反饋
在系統(tǒng)失調(diào)和感染時(shí)，適應(yīng)性免疫被認(rèn)為可以通過(guò)抑制一些有害物種的豐度，幫助我們重建一個(gè)健康的微生物組。在模型中加入密度依賴調(diào)節(jié)的規(guī)則后，發(fā)現(xiàn)確實(shí)能使得群落穩(wěn)定。換一個(gè)角度，宿主的免疫調(diào)節(jié)對(duì)于某一物種來(lái)說(shuō)是抑制的，它們之間可以看作是競(jìng)爭(zhēng)的關(guān)系，實(shí)際上通過(guò)免疫調(diào)節(jié)限制了正反饋的程度，避免了正反饋回路失控。
弱相互作用
減弱種間相互作用的過(guò)程可以提高穩(wěn)定性，因?yàn)檫@些過(guò)程減少了驅(qū)動(dòng)失穩(wěn)的耦合。同時(shí)如果用多個(gè)低強(qiáng)度的合作網(wǎng)絡(luò)替換高強(qiáng)度的合作網(wǎng)絡(luò)，增加冗余度，同樣也會(huì)提高穩(wěn)定性。
很有意思的是，當(dāng)引入一定的空間結(jié)構(gòu)時(shí)，群落的穩(wěn)定性會(huì)提高但相互作用不會(huì)減弱，因此，宿主可能會(huì)通過(guò)腸道分區(qū)的方式控制腸道微生物組的相互作用，避免出現(xiàn)滅絕的風(fēng)險(xiǎn)。
提供營(yíng)養(yǎng)
當(dāng)提供營(yíng)養(yǎng)時(shí)，腸道微生物組總是更穩(wěn)定。
宿主可以為腸道微生物提供營(yíng)養(yǎng)，這種情況可能會(huì)削弱微生物之間的相互作用。舉個(gè)例子：菌A可以產(chǎn)生一種碳源C，而菌B需要利用碳源C。如果宿主提供碳源C，那么菌B和菌A之間的相互作用就減弱了。
研究常常關(guān)注于腸道微生物組內(nèi)的相互作用，而宿主提供營(yíng)養(yǎng)可能會(huì)對(duì)種間關(guān)系有很大影響。宿主提供營(yíng)養(yǎng)使得微生物打破群落內(nèi)的限制，快速增長(zhǎng)，最后達(dá)到了宿主所能提供的外在條件的限制。此時(shí)，種群之間將會(huì)為了爭(zhēng)奪宿主有限的供給能力變成競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系，又一次證明了競(jìng)爭(zhēng)可以提高穩(wěn)定性。
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A）三種分析方法顯示空間結(jié)構(gòu)提高了生態(tài)穩(wěn)定性。
B）針對(duì)性喂養(yǎng)，宿主提供營(yíng)養(yǎng)削弱合作相互作用可以提高穩(wěn)定性。（在IbM模型，Pm=0.25中，有一個(gè)例外，可能使得有很多競(jìng)爭(zhēng)性種群的群落失穩(wěn)，但是影響很?。?/p>
C）非針對(duì)性喂養(yǎng)可以增加穩(wěn)定性。左圖顯示供給可以讓微生物群落快速增長(zhǎng)，被宿主的供給能力所限制。限制空間和營(yíng)養(yǎng)意味著在之前處于合作關(guān)系的種群將會(huì)轉(zhuǎn)變成競(jìng)爭(zhēng)者（競(jìng)爭(zhēng)可通過(guò)在一個(gè)群落中移除一個(gè)物種并觀察到大多數(shù)剩余物種密度的增加來(lái)證明）；右圖顯示當(dāng)從群落中移除一個(gè)種群后，宿主提供營(yíng)養(yǎng)的群落可以很快穩(wěn)定下來(lái)，而不提供營(yíng)養(yǎng)的群落則很難穩(wěn)定下來(lái)。
D）使用前人發(fā)表的小鼠微生物組數(shù)據(jù)測(cè)試。大多數(shù)相互作用都是弱相互作用，比種內(nèi)相互作用還弱，并且主要是競(jìng)爭(zhēng)和利用的關(guān)系；
測(cè)試證明，相關(guān)結(jié)論成立，微生物組相互作用趨于非合作或減弱。
微生物組的組成十分復(fù)雜，宿主很難單獨(dú)地控制每一個(gè)物種，不過(guò)研究表明，宿主可以通過(guò)宏觀的、系統(tǒng)層面的手段管控微生物組，并從中獲益。
意義
微生物組因?yàn)榻M成的復(fù)雜性研究起來(lái)非常困難，但其對(duì)宿主健康等具有重要的影響，并且微生物組的影響屬于環(huán)境因素，對(duì)微生物組的操控要比對(duì)宿主本身基因組的操控讓人放心。理解、操控微生物組有著非常光明的前景，為此需要理解和設(shè)計(jì)微生物組內(nèi)至關(guān)重要的某些相互作用。上述工作為微生物組的量化預(yù)測(cè)提供了模型，并得出了令人驚訝的結(jié)論：高物種豐度的微生物組主要通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)保持穩(wěn)定而不是合作。
反思
要有批判精神
多偉大的科學(xué)家也會(huì)受到時(shí)代的限制，所說(shuō)的不一定就是對(duì)的，盡信書不如無(wú)書?？茖W(xué)研究的過(guò)程就是不斷debug，發(fā)現(xiàn)新東西的過(guò)程，文藝一點(diǎn)可以稱之為追求真理。
大膽假設(shè)，小心求證
