對乙酰氨基酚誘導(dǎo)肝損傷(AILI)是急性肝衰竭的主要原因,但由于其復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制,單靶點(diǎn)治療如N-乙酰半氨酸仍不夠充分。2026年1月5日,暨南大學(xué)陸超、權(quán)桂蘭、浙江大學(xué)周民及王偉林共同通訊在Advanced Science(IF=14.1)在線發(fā)表題為“Gallium-Doped MXene Nanozymes Protect Liver Through Multi-Death Pathway Blockade and Hepatocyte Regeneration”的研究論文。研究提出了一種雙作用防御-再生策略,同時阻斷多重死亡通路并促進(jìn)肝細(xì)胞再生。具體來說,研究團(tuán)隊(duì)將治療性金屬鎵摻雜到碳化釩(V?C)MXene 納米酶中,制備得到鎵摻雜碳化釩納米酶(Ga-V?C);該納米酶突破了傳統(tǒng)納米酶的性能局限,兼具持續(xù)抗氧化活性、多通路調(diào)控細(xì)胞死亡網(wǎng)絡(luò)、激活促再生分子的三重功能。體內(nèi),相較于N-乙酰半胱氨酸,Ga-V?C納米酶對AILI的保護(hù)效果更優(yōu)。機(jī)制研究證實(shí),該納米酶可通過同時抑制三條核心細(xì)胞死亡通路,打破肝損傷的協(xié)同放大效應(yīng):1)抗氧化應(yīng)激:清除ROS、降低JNK磷酸化水平、激活Nrf2/HO-1通路;2)抗細(xì)胞凋亡:恢復(fù)Bcl-2/Bax表達(dá)平衡;3)抗鐵死亡:抑制鐵依賴性脂質(zhì)過氧化、上調(diào)SLC7A11/FTH1/FTL1表達(dá)。尤為重要的是,Ga-V?C納米酶可通過激活Wnt/β-連環(huán)蛋白(βCAT)信號通路及核心細(xì)胞周期驅(qū)動因子(CCND1、MYC、PCNA),構(gòu)建促肝細(xì)胞再生微環(huán)境,進(jìn)而加速肝細(xì)胞再生。本研究不僅為 AILI 提供了極具前景的治療方案,還顯著拓寬了納米酶療法的應(yīng)用范圍,使其可適用于需要多靶點(diǎn)干預(yù)的復(fù)雜疾病治療。
對乙酰氨基酚(APAP)誘發(fā)肝損傷(AILI)是急性肝衰竭的主要原因。AILI 的發(fā)病機(jī)制涉及多維度且相互關(guān)聯(lián)的病理過程。APAP的代謝產(chǎn)物會耗竭谷胱甘肽(GSH),引發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng),進(jìn)而導(dǎo)致c-Jun 氨基末端激酶(JNK)磷酸化,加重線粒體功能障礙與壞死性凋亡。臨床一線解毒劑N - 乙酰半胱氨酸(NAC)雖能通過補(bǔ)充GSH 緩解氧化應(yīng)激,保護(hù)肝細(xì)胞免于壞死與凋亡,但無法干預(yù)多條細(xì)胞死亡通路間的交互作用,也不具備促進(jìn)肝組織再生的功效。這一顯著的治療缺口凸顯了研發(fā)新型多靶點(diǎn)治療策略的迫切需求。為解決AILI復(fù)雜的病理,本研究提出了一種雙重作用的防御-再生治療策略。防御成分需要系統(tǒng)性地阻斷相互連接的程序性細(xì)胞死亡網(wǎng)絡(luò),這就要求治療藥物能夠同時干預(yù)通路間的交互作用。傳統(tǒng)抗氧化劑僅中和活性氧(ROS),無法抑制下游由JNK-Bax介導(dǎo)的線粒體凋亡或鐵消亡。同樣,特定的凋亡抑制劑無法減輕鐵驅(qū)動的脂質(zhì)過氧化。同時,再生環(huán)節(jié)旨在通過調(diào)節(jié)細(xì)胞周期驅(qū)動因子和增殖標(biāo)志物來激活內(nèi)在肝細(xì)胞增殖,從而實(shí)現(xiàn)結(jié)構(gòu)修復(fù)。因此,實(shí)現(xiàn)這一雙重防御-再生治療策略需要一種融合三大關(guān)鍵功能的新型治療劑:持續(xù)抗氧化活性阻斷死亡信號、多靶點(diǎn)調(diào)控細(xì)胞死亡網(wǎng)絡(luò),以及激活促再生分子。納米酶在極端條件下具有天然酶無法比擬的穩(wěn)定性、性價比、可重復(fù)利用性與持久性,已被廣泛應(yīng)用于多種病癥的治療研究。因此,納米酶在緩解氧化應(yīng)激及治療ROS相關(guān)疾病方面具有巨大潛力,有望成為治療AILI、替代NAC的有效方案。但傳統(tǒng)納米酶體系存在作用通路單一的局限,不足以調(diào)控復(fù)雜的通路間交互作用,且除基礎(chǔ)ROS清除功能外,不具備促再生活性。近年研究進(jìn)展表明,MXene基納米酶——尤其是碳化釩(V?C)MXene納米酶——憑借其高效ROS清除能力、易于功能化修飾、多功能性及二維結(jié)構(gòu)增強(qiáng)的細(xì)胞膜通透性等優(yōu)勢,成為極具前景的候選制劑。此外,金屬摻雜技術(shù)可突破單一金屬成分的限制,進(jìn)一步增強(qiáng)MXene納米酶的性能,使其能夠更好地適用于復(fù)雜病理微環(huán)境。
?Ga-V2C-MXene納米酶通過多重死亡通路阻斷和肝細(xì)胞再生,緩解APAP引起的肝損傷(摘自Advanced Science)
基于上述考量,本研究選擇將治療性金屬鎵摻雜到V?C的結(jié)構(gòu)中,實(shí)現(xiàn)兩種活性成分在體內(nèi)的同步作用與分布。所制備的鎵摻雜V?CMXene納米酶(Ga-V?C),有望通過“多死亡通路阻斷+肝細(xì)胞再生”的防御-再生雙效策略發(fā)揮保肝作用。Ga-V?C MXene 納米酶可通過清除過量 ROS 發(fā)揮持續(xù)抗氧化活性,從而阻斷下游死亡信號通路,并增強(qiáng)內(nèi)源性抗氧化防御系統(tǒng);由于Ga3?與Fe3?具有相似的離子半徑與配位化學(xué)特性,Ga3?可在生物系統(tǒng)中與 Fe3?競爭結(jié)合轉(zhuǎn)鐵蛋白,減少可參與芬頓反應(yīng)生成羥自由基(?OH)的游離亞鐵離子(Fe2?)含量,進(jìn)而調(diào)控氧化進(jìn)程并發(fā)揮抗炎作用;Ga-V?C MXene 納米酶可通過同時抑制壞死、凋亡與鐵死亡,阻斷各通路間的交互作用,從而中斷其協(xié)同加重肝損傷的進(jìn)程;Ga-V?C MXene 納米酶可能通過激活 Wnt/β- 連環(huán)蛋白(β-CAT)通路、細(xì)胞周期驅(qū)動因子及增殖相關(guān)信號通路,增強(qiáng)肝細(xì)胞增殖能力,進(jìn)而構(gòu)建促再生微環(huán)境。
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https://doi.org/10.1002/advs.202509079
