先來(lái)一張圖，總結(jié)一下

蛋白質(zhì)序列的可視化和預(yù)測(cè)模擬.png

蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)描述

基因序列->氨基酸->組合表達(dá)成結(jié)構(gòu)->氨基酸脫水縮合形成肽鏈，肽鏈折疊形成三級(jí)結(jié)構(gòu)以后才能發(fā)揮作用。

蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)的原理

通過(guò)一堆原子的三維坐標(biāo)組成。對(duì)一級(jí)結(jié)構(gòu)的序列信息進(jìn)行blast分析，得到詳細(xì)的序列profile，其次是骨架原子的相互關(guān)系，rosetta平臺(tái)通過(guò)建模將骨架原子的相對(duì)位置關(guān)系縮減為三個(gè)二面角。最后側(cè)鏈R，也是通過(guò)二面角。蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)的實(shí)質(zhì)是對(duì)坐標(biāo)的預(yù)測(cè)，但是復(fù)雜度太高，目前使用二面角這種映射方式。

一級(jí)結(jié)構(gòu)：氨基酸序列

核苷酸序列翻譯為氨基酸序列

二級(jí)結(jié)構(gòu)：周期性的結(jié)構(gòu)構(gòu)象（α螺旋，β折疊，無(wú)規(guī)卷曲）

α螺旋：最常見(jiàn)
β折疊：平行排列，一級(jí)結(jié)構(gòu)可能相距很遠(yuǎn)，但是二級(jí)結(jié)構(gòu)很接近
無(wú)規(guī)卷曲：無(wú)規(guī)律松散結(jié)構(gòu)。
β轉(zhuǎn)角：肽鏈發(fā)生急轉(zhuǎn)彎（大于90°）

DSSP

將已經(jīng)測(cè)定三級(jí)結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)的各個(gè)位置指認(rèn)出是哪種二級(jí)結(jié)構(gòu)，然后再將氨基酸處于哪個(gè)結(jié)構(gòu)單元指認(rèn)出來(lái)。通過(guò)上傳一個(gè)PDB文件（描述蛋白質(zhì)三級(jí)結(jié)構(gòu)的文件，可以從PDB數(shù)據(jù)庫(kù)中g(shù)et），獲得該結(jié)構(gòu)對(duì)應(yīng)DSSP文件。輸入值一定要是三級(jí)結(jié)構(gòu)，不是一級(jí)的氨基酸序列。PDB數(shù)據(jù)庫(kù)也可以直接下載dssp文件。（dssp不夠直觀）

從PDB網(wǎng)站獲取二級(jí)結(jié)構(gòu)信息：

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PDB數(shù)據(jù)里存儲(chǔ)的所有蛋白質(zhì)的一級(jí)結(jié)構(gòu)和二級(jí)結(jié)構(gòu)序列都以Fasta格式存儲(chǔ)在一個(gè)叫做ss.txt的文本文件里。（
https://cdn.rcsb.org/etl/kabschSander/ss.txt.gz
https://cdn.rcsb.org/etl/kabschSander/ss_dis.txt.gz
）
1.51.215.28/~gongj/biotools（排外！跟山大同學(xué)PY了一波才進(jìn)去。）

蛋白質(zhì)二級(jí)結(jié)構(gòu)的預(yù)測(cè)

PSIPRED：http://bioinf.cs.ucl.ac.uk/psipred/
Jpred3:http://www.compbio.dundee.ac.uk/jpred/
PREDICTPROTEIN:http://www.predictprotein.org/
SSpro:http://scratch.proteomics.ics.uci.edu/
PSSpred:http://zhanglab.ccmb.med.umich.edu/PSSpred/
PREDATOR:http://mobyle.pasteur.fr/cgi-bin/portal.py?#forms::predator
GOR V:http://gor.bb.iastate.edu/

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三級(jí)結(jié)構(gòu)

三級(jí)結(jié)構(gòu)是指整條多肽鏈的三維空間結(jié)構(gòu)，即，包括骨架和側(cè)鏈在內(nèi)的所有原子的空間排列。第一個(gè)蛋白質(zhì)的三維空間結(jié)構(gòu)式由X射線衍射法測(cè)定的，現(xiàn)在還有核磁共振法。（有大小限制，200多個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)）

三級(jí)結(jié)構(gòu)可視化

VMD：

C原子是青色的，N原子是藍(lán)色,O原子是紅色的，H原子是白色的，還有少量黃色S原子。
左鍵3D旋轉(zhuǎn)，右鍵平面旋轉(zhuǎn)，中鍵放大縮小。

Mouse選項(xiàng)卡

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Graphics下的Representations選項(xiàng)卡：
Style——以什么樣式顯示
Color——顏色
Selection——顯示哪些原子

Multiply representation

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調(diào)整完以后保存狀態(tài)——Save Visulization State

Display and lable

Graphics-->colors

Pymol

根據(jù)某視頻，用盜版發(fā)表文章，會(huì)被追責(zé)
但是，我在Pymol官網(wǎng)找到了這樣一段描述：

“Open-Source Philosophy
PyMOL is a commercial product, but we make most of its source code freely available under a permissive license. The open source project is maintained by Schr?dinger and ultimately funded by everyone who purchases a PyMOL license. 
Open source enables open science.
This was the vision of the original PyMOL author Warren L. DeLano.”
從此描述來(lái)看，Pymol是一個(gè)開(kāi)源項(xiàng)目，這是其創(chuàng)始者Warren Lyford DeLano老先生一直堅(jiān)持的。
你大可以放心的免費(fèi)使用源碼編譯后的Pymol用于學(xué)術(shù)研究。 

具體有待研究。

蛋白質(zhì)三級(jí)結(jié)構(gòu)的預(yù)測(cè)

1.同源建模法：相似的氨基酸序列對(duì)應(yīng)著相似的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)

步驟：
①找到與目標(biāo)序列同源的已知結(jié)構(gòu)作為模板（目標(biāo)序列與模板序列間的一致度要》=30%）

②為目標(biāo)序列與模板序列（可以多條）創(chuàng)建序列比對(duì)，通過(guò)比對(duì)軟件自動(dòng)創(chuàng)建的序列比對(duì)還需要進(jìn)一步人工校正。

③根據(jù)第二步創(chuàng)建的序列比對(duì)，用同源建模軟件預(yù)測(cè)結(jié)構(gòu)模型

④評(píng)估模型質(zhì)量并根據(jù)評(píng)估結(jié)果重復(fù)以上過(guò)程，直至模型質(zhì)量合格

SWISS-MODEL是一款全自動(dòng)在線軟件：https://www.swissmodel.expasy.org/

如果目標(biāo)序列與模板序列一致度極高，那么同源建模法師最準(zhǔn)確的方法

2.穿線法(I-TASSER)：不相似的氨基酸序列也可以對(duì)應(yīng)著相似的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)

找能量最低的穿法，然后替換到模板結(jié)構(gòu)里，因此計(jì)算量大的多，時(shí)間也多。

3.從頭計(jì)算法（QUARK）：蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)決定于自身的氨基酸序列，并且處于自由能狀態(tài)。

4.綜合法：混合算法

選擇：

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模型質(zhì)量評(píng)估

Saves提供6個(gè)模型質(zhì)量評(píng)估軟件。（http://services.mbi.ucla.edu/SAVES）

三級(jí)結(jié)構(gòu)的比對(duì)

可用于探索蛋白質(zhì)進(jìn)化及同源關(guān)系
改進(jìn)序列比對(duì)的精度
改進(jìn)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)工具
為蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)分類提供依據(jù)
幫助了解蛋白質(zhì)功能

工具：
SuperPose Version 1.0
SPDBV

蛋白質(zhì)分子表面性質(zhì)

表面形狀（VMD:SURF representation）
表面電荷分布
表面殘基可溶性（即殘基與溶劑接觸的程度，也就是哪些地方掩埋在內(nèi)部，哪些地方露在表面，哪些地方介于掩埋和暴露之間的中間狀態(tài)）

第一步、VMD創(chuàng)建PSF文件
第二步、APBS計(jì)算表面電荷分布

四級(jí)結(jié)構(gòu)：多個(gè)亞基形成的復(fù)合體

四級(jí)結(jié)構(gòu)是獨(dú)立的三級(jí)結(jié)構(gòu)單元聚集形成的復(fù)合物，其中每個(gè)獨(dú)立的三級(jí)結(jié)構(gòu)稱為亞基，也稱為單體。含兩個(gè)亞基的蛋白質(zhì)稱為二聚體，三個(gè)亞基稱為三聚體........

四級(jí)結(jié)構(gòu)的獲取

X射線衍射法
冷凍電子顯微鏡技術(shù)

蛋白質(zhì)分子對(duì)接（docking）

嘗試所有可能的結(jié)合形式，并根據(jù)打分函數(shù)給每種形式打分排名。
對(duì)接的過(guò)程中會(huì)考慮：

形狀互補(bǔ)
親疏水性
表面電荷分布

Rigid Docking 剛性對(duì)接

ZDOCK：http://zdock.umassmed.edu
GRAMM-X：http://vakser.bioinformatics.ku.edu/resources/gramm/grammx
PDBePISA：蛋白質(zhì)相互作用分析軟件

柔性對(duì)接，等下次更新

蛋白質(zhì)和小分子的對(duì)接過(guò)程

Autodock
下載并安裝圖形界面mgltools，載入小分子

小分子預(yù)處理：
edit下的Hydrogens，add，給小分子加上氫原子
edit-charges-computer gasteiger，給小分子加電荷
指定為對(duì)接的小分子：點(diǎn)ligand->input->choose->ad_ligand_select molecule for ad4
ligand->torsion tree->detect root，自動(dòng)確定中心
ligand->torsion tree->choose torsion，確定對(duì)接過(guò)程中哪些鍵可以旋轉(zhuǎn)
保存加工結(jié)構(gòu)，ligand->output->save as PDBQT
刪掉小分子：edit->delete->delete molecule
蛋白質(zhì)預(yù)處理：
加H
加電荷
指定為對(duì)接的蛋白質(zhì)：grid->macromolecule->choose->ad_protein->select````,保存
grid->setmap types->directly
grid->grid box 小分子只在畫(huà)好的盒子里進(jìn)行嘗試對(duì)接，設(shè)置好
file->close saving current
grid->output->save GPF

假設(shè)所有文件都保存在test文件夾下，打開(kāi)cmd，進(jìn)入test，輸入

autogrid4 -p test.gpf -l test.glg

虛擬篩選

化合物小分子數(shù)據(jù)庫(kù)ZINC：
http://zinc.docking.org
保存為mol2格式，可以用autodock做分子篩選。

反向?qū)?/h3>

反向?qū)樱簩⒁粋€(gè)小分子與多個(gè)蛋白質(zhì)進(jìn)行對(duì)接