——這是最近幾十年來(lái)最重要的醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)之一。但在臨床上要利用這一發(fā)現(xiàn)來(lái)改善治療卻一直很難。位于得克薩斯州休斯敦的M.D.安德森癌癥中心（M.D. Anderson Cancer Centre）最近對(duì)2600名病人的研究顯示，基因分析僅讓其中6.4%的病人和某種專門針對(duì)其致病突變的藥物成功配對(duì)。這是因?yàn)橐l(fā)癌癥的基因突變中僅有少數(shù)是常見的，因而對(duì)付它們的藥物也很少。而其他致病的基因突變種類繁多，卻都很罕見——罕見到?jīng)]有什么已知的治療方法，而且考慮到研發(fā)新藥的經(jīng)濟(jì)成本，人們也不大可能去做。

這樣的現(xiàn)實(shí)，讓很多癌癥生物學(xué)家質(zhì)疑用基于基因的方法來(lái)理解和治療癌癥有多少實(shí)際的用處。一些人甚至不單單是質(zhì)疑，而是已另起爐灶。紐約哥倫比亞大學(xué)的安德烈·卡利法諾（Andrea Califano）就是其一。他觀察發(fā)現(xiàn)，對(duì)于同一種癌癥，不論引發(fā)癌癥的突變?yōu)楹危S持腫瘤存活的基因表達(dá)模式以及相關(guān)的蛋白質(zhì)活動(dòng)在不同的病人身上幾乎完全相同。以這一見解為出發(fā)點(diǎn)，人們可以用另一種方法尋找藥物研發(fā)的標(biāo)靶。原則上，對(duì)引導(dǎo)癌細(xì)胞活動(dòng)的少數(shù)蛋白質(zhì)實(shí)施干擾，要比對(duì)最初引發(fā)癌癥的無(wú)數(shù)基因變異方式實(shí)施干擾更為容易。

為此，卡利法諾及其哥大同事馬里亞諾·阿爾瓦雷斯（Mariano Alvarez）在去年12月發(fā)表于《自然評(píng)論：癌癥》（Nature Reviews Cancer）的一篇論文中總結(jié)了十多年來(lái)的研究，試圖理解調(diào)控腫瘤的蛋白質(zhì)如何組織運(yùn)作。兩位博士將這種組織形式稱作“腫瘤建筑”（oncotecture）。

300因子俱樂(lè)部

要為一種癌癥勾畫“腫瘤建筑”藍(lán)圖，先要分析來(lái)自這種癌癥樣本細(xì)胞的基因表達(dá)圖譜。基因表達(dá)圖譜描繪了一個(gè)細(xì)胞的DNA中哪些基因是活躍的以及有多活躍。因?yàn)榛驅(qū)Φ鞍踪|(zhì)編碼，我們由此了解到細(xì)胞正在制造哪些蛋白質(zhì)，以及制造了多少。這些蛋白質(zhì)中有許多都參與調(diào)節(jié)細(xì)胞活動(dòng)，包括細(xì)胞的生長(zhǎng)和分裂（發(fā)生癌癥時(shí)這兩個(gè)過(guò)程都出了問(wèn)題）。這是通過(guò)信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)的，一個(gè)蛋白質(zhì)改變了其他蛋白質(zhì)的行為（有時(shí)是數(shù)百個(gè)或成千上萬(wàn)個(gè)蛋白質(zhì)），被改變的蛋白質(zhì)繼而又改變了其他蛋白質(zhì)，就這樣一直傳遞下去?？ɡㄖZ使用了一種名為信息論的數(shù)學(xué)分支來(lái)使這些復(fù)雜的數(shù)據(jù)變得可管理，從而描繪出一個(gè)細(xì)胞內(nèi)的各種關(guān)聯(lián)。

他最重要的發(fā)現(xiàn)之一，是由此得到的網(wǎng)絡(luò)中存在著幾種“主調(diào)控因子”蛋白質(zhì)，它們控制的其他蛋白質(zhì)數(shù)量最多?？ɡㄖZ（其岳父是意大利專門打擊黑手黨的檢察官）把這些蛋白質(zhì)比做有組織犯罪團(tuán)伙的老大。他認(rèn)為自己的工作就是找出這些蛋白質(zhì)之間的聯(lián)系，就像偵探調(diào)查幫派來(lái)找出誰(shuí)是老大那樣。

到目前為止，他已經(jīng)分析了來(lái)自20,000個(gè)腫瘤樣本的數(shù)據(jù)，并為36種腫瘤描繪了網(wǎng)絡(luò)藍(lán)圖。他已經(jīng)鑒定出了總共約300種蛋白質(zhì)，在至少一種癌癥中可能充當(dāng)主調(diào)控因子。它們?cè)诿糠N癌癥中被分成10到30種一組，可能共同控制了大部分的人類癌癥。

這項(xiàng)分析發(fā)現(xiàn)，主調(diào)控因子大多是影響基因轉(zhuǎn)錄的蛋白質(zhì)?；蜣D(zhuǎn)錄是把DNA中的信息復(fù)制到信使分子中（這些分子再把信息運(yùn)送到細(xì)胞的蛋白質(zhì)生成工廠）。卡利法諾認(rèn)為，制藥公司應(yīng)該把注意力集中到這些主調(diào)控因子上，因?yàn)樾薷倪@些蛋白質(zhì)活動(dòng)的藥物很可能適用廣泛，這與專注基因變異的藥物截然不同。

他說(shuō)，實(shí)際上，最佳靶點(diǎn)的選擇可能還會(huì)更少，因?yàn)樵谶@些主調(diào)控因子中潛伏著少數(shù)“教父級(jí)”蛋白質(zhì)。在安德森中心的戈登·米爾斯（Gordon Mills）看來(lái)，乳癌中的一種雌激素受體就是這樣一個(gè)“教父”。這種轉(zhuǎn)錄因子控制著許多基因的表達(dá)，因而如果用他莫昔芬（tamoxifen）等藥物令其失效，使其不能再操縱自己那部分網(wǎng)絡(luò)，效果會(huì)尤為顯著。米爾斯說(shuō)，這帶來(lái)了“難以置信的結(jié)果”，而不論起先是什么基因變異引發(fā)了癌癥。他舉的第二個(gè)例子是布魯頓酪胺酸激酶（Bruton's tyrosine kinase，BTK），它調(diào)控各種B細(xì)胞腫瘤。

除了這些特定的活動(dòng)之外，主調(diào)控因子就像糟糕的軟件程序一樣，還會(huì)制造出環(huán)路來(lái)作用于自身，因而一旦被激活就無(wú)法關(guān)閉。卡利法諾發(fā)現(xiàn)，在惡性前列腺癌中，名為FOXM1和CENPF的兩種蛋白質(zhì)共同以這種方式促進(jìn)了腫瘤的生長(zhǎng)。在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤這種腦癌中，三種蛋白質(zhì)協(xié)作啟動(dòng)和維持了這種惡性腫瘤。而根據(jù)德州大學(xué)達(dá)拉斯西南醫(yī)療中心的約翰·明納（John Minna）的研究，在小細(xì)胞肺癌惡性腫瘤中，有兩種蛋白質(zhì)扮演了特別重要的主調(diào)控角色。

不過(guò)，明納對(duì)這種瞄準(zhǔn)主調(diào)控因子的方法態(tài)度審慎。他指出，首先，許多已知的或被懷疑為主調(diào)控因子的蛋白質(zhì)屬于那類已被證明難以用藥物影響的蛋白質(zhì)。其次，由卡利法諾的模型導(dǎo)出的主調(diào)控因子并非都已在實(shí)驗(yàn)室中被證實(shí)了這種身份。需要更多實(shí)驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證這些候選者中哪些確實(shí)是黑手黨，哪些是被冤枉的內(nèi)線。

為此，幾項(xiàng)研究正在進(jìn)行中。一項(xiàng)就在哥大展開，研究人員正在招募癌患志愿者，看看對(duì)其腫瘤中假設(shè)為主調(diào)控因子的蛋白質(zhì)發(fā)起攻擊是否有效。實(shí)驗(yàn)在細(xì)胞培養(yǎng)環(huán)境中進(jìn)行，或?qū)⒉糠帜[瘤移植到小鼠身上。如果這種方法確有效果，那么將表明攻擊主調(diào)控因子可以是治療癌癥的一種有效方法。

目前已經(jīng)有了一些針對(duì)特定基因變異的藥物，調(diào)動(dòng)免疫系統(tǒng)以對(duì)抗腫瘤的新藥也在涌現(xiàn)?，F(xiàn)在，轟炸主調(diào)控因子的藥物可以對(duì)人類最害怕的疾病發(fā)起第三種精確的分子攻擊。