引言

95%以上的先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥(congenital adrenal hyperplasia, CAH)病例是由21-羥化酶的常染色體隱性遺傳缺陷引起，后者是CYP21A2基因突變所致。缺乏21-羥化酶會(huì)影響17-羥孕酮(17-hydroxyprogesterone, 17-OHP)向11-脫氧皮質(zhì)醇轉(zhuǎn)化以及黃體酮向脫氧皮質(zhì)酮轉(zhuǎn)化，從而導(dǎo)致皮質(zhì)醇和醛固酮生成減少或不生成以及腎上腺雄激素過(guò)度生成(圖 1)[1,2](參見(jiàn)“腎上腺類固醇激素的生物合成”)。臨床表現(xiàn)取決于缺陷癥的嚴(yán)重程度和治療方法，但最常見(jiàn)的表現(xiàn)包括生殖器異常(見(jiàn)于46,XX嬰兒)、生長(zhǎng)障礙、男性化、月經(jīng)失調(diào)、不孕，以及腎上腺危象風(fēng)險(xiǎn)。

本專題將總結(jié)嬰兒和兒童21-羥化酶缺陷癥所致經(jīng)典型CAH的治療。生殖器異常的治療詳見(jiàn)其他專題。(參見(jiàn)“異常生殖器(性發(fā)育障礙)嬰兒的處理”)

該病的其他方面詳見(jiàn)其他專題：

(參見(jiàn)“21-羥化酶缺陷癥引起的嬰兒和兒童經(jīng)典型先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥的診斷”)

(參見(jiàn)“21-羥化酶缺陷導(dǎo)致的經(jīng)典型先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥的遺傳學(xué)和臨床表現(xiàn)”)

(參見(jiàn)“成人21-羥化酶缺陷所致經(jīng)典型先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥的治療”)

(參見(jiàn)“21羥化酶缺陷癥所致非經(jīng)典型(遲發(fā)型)先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥的診斷和治療”)

概述

治療經(jīng)典型21-羥化酶缺陷癥的目標(biāo)是防止腎上腺危象和改善生長(zhǎng)、性成熟和生殖功能。具體方法包括：足量糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素替代治療以減少相關(guān)的促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin-releasing hormone, CRH)和促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone, ACTH)過(guò)度分泌，以及減輕高雄激素血癥。鹽皮質(zhì)激素替代治療對(duì)失鹽型CAH患者尤其重要，以維持正常的血清電解質(zhì)濃度和細(xì)胞外液量，但對(duì)于經(jīng)典非失鹽型(單純男性化)患者也可能有益。要實(shí)現(xiàn)這些目標(biāo)而又不過(guò)度治療可能比較困難，而過(guò)度治療可引起生長(zhǎng)遲滯及庫(kù)欣綜合征其他臨床表現(xiàn)[3]。(參見(jiàn)“庫(kù)欣綜合征的流行病學(xué)和臨床表現(xiàn)”)

產(chǎn)前治療

產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素治療是一種實(shí)驗(yàn)性方法，旨在減輕受累的46,XX胎兒的男性化。這種干預(yù)不會(huì)改變對(duì)終生激素療法的需求。如果有同胞受累，或已知父母雙方均為CYP21A2基因嚴(yán)重突變之一的雜合子，則已知胎兒存在風(fēng)險(xiǎn)，可以考慮采用這種干預(yù)措施。但是，由于產(chǎn)前治療的不良反應(yīng)(對(duì)胎兒和母親)已有報(bào)道，且長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)未知，一些研究組得出結(jié)論，應(yīng)將產(chǎn)前治療視為實(shí)驗(yàn)性方法，只能由經(jīng)驗(yàn)豐富的團(tuán)隊(duì)在研究環(huán)境下進(jìn)行，且治療前應(yīng)與懷孕夫婦詳細(xì)討論潛在益處和不良反應(yīng)，并采用機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)批準(zhǔn)的治療方案[2,4-6]。(參見(jiàn)“21-羥化酶缺陷癥引起的嬰兒和兒童經(jīng)典型先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥的診斷”，關(guān)于‘產(chǎn)前診斷’一節(jié))

基本原理–產(chǎn)前治療的基本原理是，外源性糖皮質(zhì)激素可抑制胎兒CRH和ACTH的分泌，從而減輕高雄激素血癥并防止或減輕受累女性胎兒的外生殖器男性化。治療方式為給予母體地塞米松，該藥不會(huì)被胎盤(pán)降解，可以通過(guò)胎盤(pán)進(jìn)入胎兒循環(huán)中。由于受累女性胎兒的男性化早在妊娠4-9周就已開(kāi)始，只有在妊娠極早期開(kāi)始治療才有效。但要到妊娠8-10周才可行絨毛膜絨毛取樣對(duì)CAH進(jìn)行分子診斷，因此必須在確診之前開(kāi)始治療。若已知父母雙方均為攜帶者，則孕育受累女性胎兒的風(fēng)險(xiǎn)僅為1/8，7/8本未受累的胎兒會(huì)接受治療。

技術(shù)–確定妊娠后立即開(kāi)始給予母體地塞米松，如果隨后的檢測(cè)表明胎兒為46,XX并且患有CAH，則繼續(xù)用藥至妊娠結(jié)束[7-10]。如果到停經(jīng)后第9周還沒(méi)有開(kāi)始治療，則應(yīng)放棄該治療[11]。

如果已開(kāi)始治療，應(yīng)盡快確定胎兒的性別和基因型，如果分子診斷檢測(cè)結(jié)果提示胎兒為46,XY或者為46,XX但無(wú)CHA，應(yīng)終止治療。早在妊娠5周，即可通過(guò)檢測(cè)母體循環(huán)中的循環(huán)無(wú)細(xì)胞胎兒DNA確定胎兒性別(SRY檢測(cè))[2,12]。目前有機(jī)構(gòu)可提供產(chǎn)前無(wú)細(xì)胞DNA篩查檢測(cè)，通常用于篩查三體，也可鑒定胎兒核型。可在妊娠10周時(shí)進(jìn)行檢測(cè)，數(shù)日內(nèi)即可回報(bào)結(jié)果。如果在妊娠10周時(shí)立即進(jìn)行此類檢查，則可先于絨毛膜絨毛取樣或羊膜穿刺術(shù)確定核型結(jié)果，對(duì)于核型為46,XY的胎兒，可終止地塞米松治療。(參見(jiàn)“常見(jiàn)非整倍體的游離DNA產(chǎn)前篩查”)

療效–如果盡早開(kāi)始產(chǎn)前治療(停經(jīng)后第9周之前)，則受累的46,XX嬰兒中約有85%出生時(shí)生殖器正常，其余嬰兒僅輕微男性化[4]。治療失敗的原因包括早期停止治療、治療開(kāi)始較晚、依從性差、劑量不足或地塞米松代謝差異。

不良反應(yīng)–盡管妊娠期間地塞米松暴露胎兒的不良反應(yīng)已有報(bào)道，但由于相關(guān)研究樣本量小且存在方法學(xué)局限性，尚不清楚用于CAH產(chǎn)前治療的方案是否會(huì)造成有害影響[13]。有小型病例系列研究納入接受CAH產(chǎn)前治療的胎兒，發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)包括出生后生長(zhǎng)遲滯或精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)育遲緩[14,15]以及害羞等內(nèi)化性行為[16]。但其他一些納入CAH患兒和無(wú)該病兒童的研究發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)前地塞米松暴露對(duì)認(rèn)知發(fā)育沒(méi)有影響[17,18]。一項(xiàng)研究納入19例有CAH風(fēng)險(xiǎn)但沒(méi)有CAH的成人，他們有地塞米松產(chǎn)前早期暴露史，與未暴露的對(duì)照組相比，其大腦結(jié)構(gòu)發(fā)生了改變，包括白質(zhì)顯微結(jié)構(gòu)變化[19]。認(rèn)知、抑郁和焦慮測(cè)試結(jié)果沒(méi)有顯著差異。另一項(xiàng)研究表明，在妊娠早期暴露于皮質(zhì)類固醇者唇腭裂風(fēng)險(xiǎn)有所增加，但未報(bào)道糖皮質(zhì)激素的適應(yīng)證和劑量[20]。據(jù)報(bào)道，一例有口面裂的CAH女?huà)虢邮芰水a(chǎn)前地塞米松治療[21]。

母親的不良反應(yīng)包括：食欲增加、早期過(guò)度的體重增加、水腫、皮紋及庫(kù)欣綜合征的癥狀和體征[11,14,22]。(參見(jiàn)“庫(kù)欣綜合征的流行病學(xué)和臨床表現(xiàn)”)

新生兒的處理

可通過(guò)在受累家庭中進(jìn)行有針對(duì)性的產(chǎn)前診斷或通過(guò)新生兒篩查來(lái)識(shí)別CAH新生兒。其他一些受累女?huà)肟纱嬖谏称鳟惓；虺霈F(xiàn)通常見(jiàn)于10-20日齡的腎上腺危象。對(duì)于存在生殖器異常或疑診為CAH的每一例新生兒，都應(yīng)及時(shí)由兒科內(nèi)分泌醫(yī)生進(jìn)行評(píng)估。

從臨床表現(xiàn)入手

新生兒篩查陽(yáng)性 — 美國(guó)的所有50個(gè)州及其他至少40個(gè)國(guó)家都常規(guī)進(jìn)行新生兒經(jīng)典型CAH篩查[2]。如果新生兒CAH篩查結(jié)果為陽(yáng)性，還必須由第二份血清/血漿樣本檢測(cè)來(lái)確認(rèn)。當(dāng)務(wù)之急是在嬰兒發(fā)生腎上腺危象前發(fā)現(xiàn)失鹽型CAH。失鹽型的癥狀包括嘔吐、喂養(yǎng)困難伴生長(zhǎng)遲滯、嗜睡、低血容量、脫水、低鈉血癥伴相應(yīng)的高鉀血癥、低血糖，以及心血管衰竭，若不治療CAH，則可在出生后數(shù)周內(nèi)發(fā)生以上癥狀[4]。(參見(jiàn)“21-羥化酶缺陷癥引起的嬰兒和兒童經(jīng)典型先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥的診斷”)

在新生兒CAH篩查結(jié)果陽(yáng)性的基礎(chǔ)上，一旦懷疑為CAH，則應(yīng)獲取血液樣本進(jìn)行確診性類固醇激素檢測(cè)(最重要的是17-OHP)，并應(yīng)檢測(cè)血清電解質(zhì)。應(yīng)在大型國(guó)家實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)17-OHP，其檢測(cè)結(jié)果回報(bào)迅速。為了區(qū)分21-羥化酶缺陷癥與其他罕見(jiàn)的CAH，還應(yīng)檢測(cè)11-脫氧皮質(zhì)醇、17-OHP、雄烯二酮、普拉睪酮(dehydroepiandrosterone, DHEA)和皮質(zhì)醇的血清濃度，大型商業(yè)實(shí)驗(yàn)室可將這些項(xiàng)目合并為多重組套檢測(cè)。(參見(jiàn)“21-羥化酶缺陷癥引起的嬰兒和兒童經(jīng)典型先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥的診斷”，關(guān)于‘其他實(shí)驗(yàn)室檢查’一節(jié))

在獲取確診性試驗(yàn)的血液樣本后，應(yīng)對(duì)所有懷疑為CAH的嬰兒?jiǎn)?dòng)治療劑量的糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素(參見(jiàn)下文‘藥物及劑量’)，以防止可能危及生命的腎上腺危象臨床表現(xiàn)。如果臨床醫(yī)生在等待確診性類固醇激素檢測(cè)結(jié)果時(shí)選擇不啟動(dòng)治療，應(yīng)間隔24-48小時(shí)檢測(cè)一次血清電解質(zhì)，以監(jiān)測(cè)腎上腺功能不全。這些患者應(yīng)由兒科內(nèi)分泌醫(yī)生進(jìn)行管理。

產(chǎn)前診斷 — 如果嬰兒的父母或同胞有CAH病史，則產(chǎn)前診斷可識(shí)別其中一些CAH嬰兒。對(duì)于這些嬰兒，應(yīng)在出生后立即開(kāi)始治療，詳見(jiàn)下文。(參見(jiàn)下文‘藥物及劑量’)

生殖器異常 — 生殖器異常的嬰兒需要盡早診治。初步評(píng)估應(yīng)包括病史，體格檢查，快速可靠檢測(cè)17-OHP和血清電解質(zhì)，性染色體物質(zhì)的核型或熒光原位雜交(fluorescence in situ hybridization, FISH)(SRY探針；如果產(chǎn)前檢查未行該項(xiàng)目)，以及盆腔超聲檢查評(píng)估內(nèi)生殖器(有無(wú)子宮及性腺位置)。該評(píng)估詳見(jiàn)其他專題。(參見(jiàn)“外生殖器性別不清(性發(fā)育障礙)嬰兒的評(píng)估”)

對(duì)于生殖器異常且無(wú)法捫及性腺的嬰兒，應(yīng)推定診斷為46,XX CAH，并在確診或排除診斷之前進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性CAH治療。在獲取用于檢測(cè)17-OHP的血液樣本后，應(yīng)該對(duì)所有這類嬰兒開(kāi)始給予治療劑量的糖皮質(zhì)激素、鹽皮質(zhì)激素以及氯化鈉補(bǔ)充劑，以防止出現(xiàn)可能危及生命的腎上腺危象臨床表現(xiàn)。等待實(shí)驗(yàn)室結(jié)果的同時(shí)，應(yīng)開(kāi)始以下治療。(參見(jiàn)下文‘藥物及劑量’)

只有在父母的充分參與下，由包括內(nèi)分泌醫(yī)生、外科醫(yī)生和精神衛(wèi)生專業(yè)人員(擅長(zhǎng)處理性發(fā)育疾病的社會(huì)心理問(wèn)題)在內(nèi)的經(jīng)驗(yàn)豐富的跨學(xué)科團(tuán)隊(duì)進(jìn)行仔細(xì)全面評(píng)估后，才能制定出適當(dāng)?shù)闹委熡?jì)劃?？鐚W(xué)科團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)為父母及家庭提供體貼且專業(yè)的社會(huì)心理支持，他們可能需要一些時(shí)間來(lái)適應(yīng)診斷，然后才能夠做出有關(guān)手術(shù)治療的決策。嬰兒的家庭支持和管理詳見(jiàn)其他專題。(參見(jiàn)“異常生殖器(性發(fā)育障礙)嬰兒的處理”，關(guān)于‘男嬰還是女?huà)?？家庭?yīng)對(duì)’一節(jié))

腎上腺危象 — 出現(xiàn)腎上腺危象的嬰兒需要緊急藥物治療。腎上腺危象識(shí)別和處理快速參考見(jiàn)附表(表 1)。即使在常規(guī)進(jìn)行新生兒CAH(繼發(fā)于21-羥化酶缺陷癥)篩查的國(guó)家，例如美國(guó)，CAH嬰兒也偶爾會(huì)出現(xiàn)腎上腺危象。

初始目標(biāo)是治療低血壓和脫水，糾正電解質(zhì)和葡萄糖異常以及皮質(zhì)醇缺乏。

靜脈推注10-20mL/kg的生理鹽水(0.9%)或5%葡萄糖生理鹽水。不得使用低滲鹽水，因?yàn)闀?huì)加重低鈉血癥；也不得單獨(dú)使用未與生理鹽水混合的5%葡萄糖。

如果存在明顯的低血糖，則靜脈推注10%葡萄糖5-10mL/kg(0.5-1g/kg)，或以2-3mL/min的速率緩慢輸注25%葡萄糖(D25)2-4mL/kg(葡萄糖最大單次劑量25g)[23]。

大劑量氫化可的松的強(qiáng)效鹽皮質(zhì)激素作用通常即可使高鉀血癥迅速改善。極少數(shù)病例存在嚴(yán)重的有癥狀的高鉀血癥，需要使用葡萄糖和胰島素來(lái)控制高鉀血癥。(參見(jiàn)“新生兒的液體和電解質(zhì)療法”，關(guān)于‘高鉀血癥’一節(jié)和‘鹽皮質(zhì)激素和氯化鈉’)

獲取血樣以檢測(cè)類固醇激素(最重要的是檢測(cè)17-OHP以評(píng)估21-羥化酶缺陷癥)，然后給予氫化可的松應(yīng)激劑量。氫化可的松初始劑量為50-100mg/m2，靜脈單次給藥(通常新生兒劑量為25mg)，之后分次靜脈給予氫化可的松50-100mg/(m2·d)，每6小時(shí)1次。繼續(xù)給予上述應(yīng)激劑量的氫化可的松，直至患者病情穩(wěn)定并正常進(jìn)食。

在給予應(yīng)激劑量的氫化可的松期間，不需要進(jìn)行鹽皮質(zhì)激素替代治療。如果確診為經(jīng)典型21-羥化酶缺陷癥，嬰兒應(yīng)該接受糖皮質(zhì)激素、鹽皮質(zhì)激素和鹽補(bǔ)充劑(參見(jiàn)下文‘年齡較大嬰兒和兒童的管理’)。如果未確診21-羥化酶缺陷癥，則需要進(jìn)一步評(píng)估以確定腎上腺功能不全的原因，其中可能包括不常見(jiàn)的CAH原因。(參見(jiàn)“Causes of differences of sex development”)

藥物及劑量 — 存在以下情況的新生兒應(yīng)開(kāi)始糖皮質(zhì)激素治療：

確診CAH–以標(biāo)準(zhǔn)起始劑量開(kāi)始?xì)浠傻乃芍委?，并無(wú)限期繼續(xù)用藥，同時(shí)根據(jù)常規(guī)監(jiān)測(cè)調(diào)整劑量。并聯(lián)用鹽皮質(zhì)激素和氯化鈉補(bǔ)充劑。

疑似CAH(例如，新生兒篩查陽(yáng)性或生殖器異常)–在獲得血樣以明確診斷后，以標(biāo)準(zhǔn)起始劑量開(kāi)始?xì)浠傻乃?、氟氫可的松和氯化鈉補(bǔ)充劑治療，直到確診或排除CAH。

腎上腺危象–給予糖皮質(zhì)激素應(yīng)激劑量。(參見(jiàn)上文‘腎上腺危象’)

新生兒初始劑量 — 在沒(méi)有腎上腺危象的情況下，嬰兒的常用起始治療方案包括：

氫化可的松20-30mg/(m2·d)，分3次給藥(即，一次2.5mg，一日3次)，達(dá)到目標(biāo)激素水平后迅速降低劑量。只能使用氫化可的松片劑，將片劑磨成粉末并與少量水混合服用；不得使用氫化可的松注射液。

和

氟氫可的松100μg，一日1次或2次。

和

氯化鈉1-2g或17-34mEq/d[2-4mEq/(kg·d)]，分次服用。

一開(kāi)始可使用更大劑量的氫化可的松[即50mg/(m2·d)]降低明顯增高的腎上腺激素，但達(dá)到目標(biāo)激素水平后必須非常迅速地減少劑量。在嬰兒期，氫化可的松＞20mg/(m2·d)與生長(zhǎng)抑制及成年身高較矮相關(guān)[2]，因此應(yīng)該避免超過(guò)該劑量。

監(jiān)測(cè)和劑量調(diào)整 — 應(yīng)在開(kāi)始治療后10-14日內(nèi)完善實(shí)驗(yàn)室檢查，包括血清17-OHP、雄烯二酮、血漿腎素活性和電解質(zhì)。應(yīng)根據(jù)結(jié)果調(diào)整糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素劑量。需要足量的糖皮質(zhì)激素以確保抑制腎上腺雄激素，但是過(guò)量給藥會(huì)妨礙生長(zhǎng)。需要足量的鹽皮質(zhì)激素來(lái)維持正常的體液和電解質(zhì)，但是過(guò)量給藥會(huì)誘發(fā)高血壓、低鉀血癥，并可能導(dǎo)致生長(zhǎng)障礙。(參見(jiàn)下文‘藥物及劑量’)

根據(jù)連續(xù)血液采樣和血壓監(jiān)測(cè)進(jìn)一步調(diào)整這些藥物的劑量，頻率為：出生后最初3個(gè)月至少每月1次，嬰兒期每3個(gè)月、兒童期每3-6個(gè)月1次。一歲以內(nèi)通常需要氯化鈉補(bǔ)充劑，但隨著孩子開(kāi)始攝入普通膳食，通?？梢酝Ｖ狗?。

年齡較大嬰兒和兒童的管理

藥物及劑量

糖皮質(zhì)激素 — 經(jīng)典型21-羥化酶缺陷癥兒童及有癥狀的非經(jīng)典型21-羥化酶缺陷癥兒童均需要糖皮質(zhì)激素替代治療[1,4]。治療的目標(biāo)是補(bǔ)充缺乏的類固醇激素，同時(shí)盡量減少過(guò)多的腎上腺性激素及醫(yī)源性糖皮質(zhì)激素[4]。(參見(jiàn)“21-羥化酶缺陷癥所致非經(jīng)典型(遲發(fā)型)先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥的遺傳學(xué)和臨床表現(xiàn)”)

在嬰兒及兒童中常用的糖皮質(zhì)激素是氫化可的松，10-15mg/(m2·d)，分3次給藥，但有時(shí)也需要更大劑量且治療應(yīng)該個(gè)體化[1,2,4]。該劑量范圍超過(guò)了正常嬰兒和兒童的每日皮質(zhì)醇分泌率，正常新生兒的皮質(zhì)醇分泌率估計(jì)為7-9mg/(m2·d)，正常兒童和青少年估計(jì)為6-7mg/(m2·d)[24-26]。務(wù)必使用最低有效劑量的糖皮質(zhì)激素，因?yàn)檫^(guò)量的激素會(huì)抑制身高/身長(zhǎng)生長(zhǎng)。

兒童不太適合使用長(zhǎng)效糖皮質(zhì)激素如地塞米松和潑尼松，因?yàn)楦L(zhǎng)的作用時(shí)間和更強(qiáng)的效力可能會(huì)增加過(guò)度治療的風(fēng)險(xiǎn)，并且治療后成年身高常常不理想[27,28](參見(jiàn)下文‘生長(zhǎng)’)。但來(lái)自小型病例系列研究的有限數(shù)據(jù)表明這些藥物的治療不一定會(huì)限制生長(zhǎng)。一項(xiàng)研究納入26例兒童，使用地塞米松平均治療7年(平均劑量0.27mg/m2，早上服用)，結(jié)果表明，這些兒童生長(zhǎng)正常，雄激素分泌控制良好且性成熟正常[29]。另一項(xiàng)研究納入9例腎上腺皮質(zhì)功能減退癥兒童，他們?cè)诮邮軡娔崴升堉委?劑量與氫化可的松劑量的相對(duì)效價(jià)為5:1)時(shí)短期(6個(gè)月)生長(zhǎng)速度正常[30]?？赡苁沁@些研究中使用的劑量足夠低而避免了生長(zhǎng)抑制作用。然而，由于依然存在生長(zhǎng)顧慮，氫化可的松仍為兒童期的首選糖皮質(zhì)激素，也是標(biāo)準(zhǔn)治療方法[1,2,4]。

對(duì)于已完成生長(zhǎng)發(fā)育的年齡較大的青少年，通常使用地塞米松或潑尼松等長(zhǎng)效糖皮質(zhì)激素治療[31]，因?yàn)榕c氫化可的松相比，其服藥次數(shù)少。地塞米松常用劑量為0.25-0.50mg，口服，一日1次，最好睡前服用，但某些患者可能需要一日2次的用藥方案。還可以使用潑尼松或潑尼松龍5-7.5mg/d，分2次口服，有時(shí)也需要更大劑量，且需要個(gè)體化治療。對(duì)于有性行為的女性，優(yōu)選能被胎盤(pán)滅活的糖皮質(zhì)激素(如，氫化可的松、潑尼松或潑尼松龍)。

鹽皮質(zhì)激素和氯化鈉 — 對(duì)于所有21-羥化酶缺陷癥所致經(jīng)典型CAH患者，無(wú)論是否為失鹽型，都推薦鹽皮質(zhì)激素替代治療。盡管只有失鹽型與臨床上明顯的鹽皮質(zhì)激素缺乏癥有關(guān)，但在單純男性化型病例中，已證實(shí)醛固酮分泌受損[32,33]，且鹽皮質(zhì)激素治療似乎可以改善各種經(jīng)典型CAH患者的身高結(jié)局[34,35]。由于患者對(duì)鹽皮質(zhì)激素的敏感性可能會(huì)發(fā)生變化，應(yīng)定期重新評(píng)估鹽皮質(zhì)激素劑量[2]。(參見(jiàn)“21-羥化酶缺陷導(dǎo)致的經(jīng)典型先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥的遺傳學(xué)和臨床表現(xiàn)”，關(guān)于‘基因型 vs 表型’一節(jié))

氟氫可的松用于鹽皮質(zhì)激素替代治療，其劑量應(yīng)足以使血清鈉鉀濃度恢復(fù)正常，且應(yīng)將血漿腎素活性維持在正常范圍內(nèi)。氟氫可的松常用兒童劑量為100μg(0.1mg)/d，范圍50-200μg/d(0.05-0.2mg/d)[2]。應(yīng)根據(jù)血漿腎素活性和血壓檢測(cè)結(jié)果調(diào)整用藥劑量。(參見(jiàn)下文‘監(jiān)測(cè)和劑量調(diào)整’)

用藥過(guò)量的表現(xiàn)包括血漿腎素活性降低、高血壓、低血鉀癥，還可能影響生長(zhǎng)[36]。矛盾的是，用藥不足也會(huì)導(dǎo)致生長(zhǎng)不良。部分原因可能是鹽皮質(zhì)激素替代不足會(huì)增加糖皮質(zhì)激素替代需求，從而影響生長(zhǎng)[36,37]。此外，鹽皮質(zhì)激素替代治療不足可能會(huì)導(dǎo)致腎上腺分泌雄激素增加。這是由于患者可能存在慢性容量不足，雖然在臨床上不明顯，但會(huì)導(dǎo)致持續(xù)過(guò)量生成腎素和血管緊張素Ⅱ。血管緊張素Ⅱ可刺激加壓素及ACTH，導(dǎo)致合成更多的腎上腺雄激素[38]?；谝陨戏N種原因，鹽皮質(zhì)激素治療可能對(duì)經(jīng)典失鹽型或經(jīng)典非失鹽型(單純男性化型)21-羥化酶缺陷癥患者都有益。

新生兒通常需要更大劑量的氟氫可的松(每次100μg，一日2次)。對(duì)于大多數(shù)嬰兒，應(yīng)在6至12月齡時(shí)降低劑量，因?yàn)樯蟮谝荒觌S著腎臟成熟，患兒對(duì)鹽皮質(zhì)激素的敏感性會(huì)增加，如果不降低劑量，可能導(dǎo)致高血壓。這需要密切監(jiān)測(cè)。一項(xiàng)研究納入了33例通過(guò)新生兒篩查診斷的經(jīng)典型CAH患者，生后最初18個(gè)月中有超過(guò)一半的患者出現(xiàn)高血壓[39]。

嬰兒也需要氯化鈉補(bǔ)充劑，劑量為1-2g/d，即17-34mEq/d或4mEq/(kg·d)，分次服用[4]。當(dāng)孩子開(kāi)始攝入普通膳食，且越來(lái)越喜歡含鹽食物時(shí)(8個(gè)月至1歲)，則可以停止鹽片/鹽溶液。年齡較大兒童在炎熱天氣或劇烈運(yùn)動(dòng)時(shí)會(huì)有過(guò)多的鹽分丟失，可能需要攝入更多的鹽分。在夏季計(jì)劃戶外活動(dòng)時(shí)或在體育活動(dòng)期間，增加鹽攝入量通常就足夠。但是，參加競(jìng)技運(yùn)動(dòng)的患兒有時(shí)在比賽前服用1克鹽片會(huì)有所幫助。

監(jiān)測(cè)和劑量調(diào)整 — 在出生后前3個(gè)月，應(yīng)該每月評(píng)估治療效果，對(duì)于較大的嬰兒，每3個(gè)月評(píng)估1次，之后每3-6個(gè)月評(píng)估1次[2,4]。臨床上有時(shí)會(huì)需要更加頻繁的監(jiān)測(cè)。下列血清檢測(cè)結(jié)果可作為治療充分性和患者依從性的指標(biāo)，應(yīng)根據(jù)這些檢測(cè)結(jié)果以及生長(zhǎng)情況和骨骼成熟度測(cè)量結(jié)果調(diào)整氫化可的松和氟氫可的松劑量。

血清檢測(cè)–血樣采集時(shí)間應(yīng)相對(duì)糖皮質(zhì)激素給藥保持一致，最好在早上8時(shí)左右，以反映血清/血漿峰濃度，且最好在晨間糖皮質(zhì)激素用藥前取樣。也可以在早上服用氫化可的松后1-2小時(shí)取樣[1,4]，只要臨床醫(yī)生保持方法一致，且在解讀激素?cái)?shù)據(jù)時(shí)能考慮到采血與用藥的相對(duì)時(shí)間。應(yīng)采用年齡和性成熟的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)來(lái)解讀所有的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果；但不同實(shí)驗(yàn)室的標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)可能存在差異。

?17-OHP–血清17-OHP適宜目標(biāo)濃度范圍是400-1200ng/dL(12-36nmol/L)，高于無(wú)CAH個(gè)體的正常范圍[1]。17-OHP水平正常通常提示糖皮質(zhì)激素給藥過(guò)量，并與醫(yī)源性庫(kù)欣綜合征的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[3]。此外，糖皮質(zhì)激素給藥過(guò)量并不一定能防止雄激素過(guò)多，因?yàn)?7-OHP經(jīng)腎上腺大量轉(zhuǎn)化為雄激素，會(huì)使雄激素持續(xù)處于增多狀態(tài)[40]。

?雄烯二酮–應(yīng)常規(guī)檢測(cè)雄烯二酮，以確保糖皮質(zhì)激素劑量足夠。血清雄烯二酮的目標(biāo)濃度是參考實(shí)驗(yàn)室中患者年齡和性別相應(yīng)的正常范圍；在抑制作用下低于正常范圍提示糖皮質(zhì)激素給藥過(guò)量[1]。

雄烯二酮輕度升高的患者可通過(guò)上調(diào)糖皮質(zhì)激素劑量來(lái)治療。對(duì)于治療依從性差導(dǎo)致雄烯二酮或睪酮升高更顯著的患者，以下療法可能起效更快：超生理劑量的地塞米松7-10日短程治療，隨后予標(biāo)準(zhǔn)替代劑量治療。大劑量治療時(shí)療程必須較短，以避免影響生長(zhǎng)和增加體重。

?睪酮–當(dāng)疾病控制不佳時(shí)，應(yīng)檢測(cè)睪酮水平以評(píng)估雄激素過(guò)多癥的程度。例如，對(duì)于月經(jīng)不規(guī)率的青春期女孩，或骨齡提前及存在雄激素過(guò)多表現(xiàn)的兒童，檢測(cè)睪酮水平可能有所幫助。

?血漿腎素活性或直接腎素檢測(cè)–應(yīng)監(jiān)測(cè)血漿腎素，并保持在相應(yīng)年齡的正常范圍內(nèi)。血漿腎素活性抑制表明鹽皮質(zhì)激素給藥過(guò)量且高血壓風(fēng)險(xiǎn)升高[39,41]。對(duì)于血漿腎素活性升高提示持續(xù)失鹽的患者，在增加糖皮質(zhì)激素劑量之前，首先要調(diào)整氟氫可的松和/或外源性鹽的攝入劑量，以降低腎素水平。

生長(zhǎng)和骨骼成熟–生長(zhǎng)速度和骨齡測(cè)量值可反映病情的長(zhǎng)期控制。

?生長(zhǎng)速度–每次隨訪都應(yīng)測(cè)量身高，通過(guò)在標(biāo)準(zhǔn)生長(zhǎng)曲線表上繪圖并計(jì)算身高增長(zhǎng)速度進(jìn)行分析。連續(xù)生長(zhǎng)測(cè)量值的解讀，包括身高Z評(píng)分的計(jì)算，詳見(jiàn)其他專題。(參見(jiàn)“身材矮小兒童和青少年的診斷方法”，關(guān)于‘兒童的HV是否減慢？’一節(jié))

?骨齡–2歲后應(yīng)每6-12個(gè)月確定骨齡[2]。如果骨齡超過(guò)實(shí)際年齡，則應(yīng)更頻繁復(fù)測(cè)(例如，每6個(gè)月一次)。(參見(jiàn)“身材矮小兒童和青少年的診斷方法”，關(guān)于‘骨齡測(cè)定’一節(jié))

一般而言，生長(zhǎng)速度增加和骨齡提前表明雄激素暴露過(guò)多，而生長(zhǎng)速度降低和骨齡延遲表明糖皮質(zhì)激素給藥過(guò)量。最好能在生長(zhǎng)速度改變或骨成熟證據(jù)出現(xiàn)之前，調(diào)整治療方案[2]。但實(shí)際上可能難以找到合適的糖皮質(zhì)激素劑量，既足以抑制雄激素分泌又能確保最佳生長(zhǎng)。例如，在一項(xiàng)納入26例兒童的隨機(jī)試驗(yàn)中，與使用氫化可的松15mg/(m2·d)相比，25mg/(m2·d)劑量在1年的療程內(nèi)顯著減慢了生長(zhǎng)速度[40]。然而，較低劑量通常不能完全抑制雄激素的分泌。另一項(xiàng)研究針對(duì)青春期CAH患者的糖皮質(zhì)激素用量，得出的結(jié)論是氫化可的松劑量超過(guò)17mg/(m2·d)與兩性生長(zhǎng)速度降低相關(guān)，導(dǎo)致成年身高處于遺傳潛能的下限[42]。因此，調(diào)整糖皮質(zhì)激素劑量時(shí)，必須考慮患者的雄激素過(guò)多癥狀和體征，血清類固醇激素水平，生長(zhǎng)速度，身體發(fā)育情況和骨齡成熟速度。

青春期成熟–CAH兒童也應(yīng)監(jiān)測(cè)青春期發(fā)動(dòng)征象。與健康兒童相比，他們更可能出現(xiàn)中樞性早發(fā)育，尤其是在CAH的診斷延遲或腎上腺雄激素分泌控制不佳時(shí)。如果懷疑中樞性性早熟，使用靈敏的免疫化學(xué)發(fā)光分析測(cè)定血清促黃體生成素(luteinizing hormone, LH)會(huì)有所幫助。(參見(jiàn)下文‘青春期’)

預(yù)防和治療腎上腺危象 — 在經(jīng)典型CAH患兒中，普通疾病可能誘發(fā)腎上腺危象，除非適當(dāng)加強(qiáng)糖皮質(zhì)激素治療方案。腎上腺危象識(shí)別和處理快速參考見(jiàn)附表(表 1)。

每位患者都應(yīng)佩戴醫(yī)用警覺(jué)識(shí)別(MedicAlert)腕帶或者項(xiàng)鏈，并攜帶緊急醫(yī)療信息卡[2,4]。應(yīng)注明診斷“腎上腺功能減退癥”(而不是寫(xiě)CAH)，以及在緊急情況下可聯(lián)系的醫(yī)生信息。患者可以撥打(800)432-5372或登錄www.medicalert.org(美國(guó))和www.medicalert.ca(加拿大)加入MedicAlert系統(tǒng)。

患病期間的管理 — 對(duì)于患病且伴有發(fā)熱、嘔吐和/或明顯腹瀉時(shí)及重大創(chuàng)傷時(shí)，應(yīng)給予糖皮質(zhì)激素應(yīng)激劑量。對(duì)于無(wú)發(fā)熱的輕型疾病、情緒應(yīng)激(如，學(xué)?？荚?或在體力活動(dòng)前，不需要增加糖皮質(zhì)激素的劑量。

治療取決于癥狀的類型和嚴(yán)重程度：

如果患兒能夠耐受口服藥物和液體，在患病期間應(yīng)增至糖皮質(zhì)激素平?？诜┝康?倍或3倍；而氟氫可的松的劑量無(wú)需改變[2]。

如果患者不能耐受口服藥物，則應(yīng)肌內(nèi)注射氫化可的松，并應(yīng)立即就醫(yī)。

如果患兒出現(xiàn)明顯的體液流失(腹瀉或嘔吐且經(jīng)口攝入減少)，則應(yīng)肌內(nèi)注射氫化可的松，并盡快由醫(yī)療小組評(píng)估?？捎山?jīng)過(guò)培訓(xùn)的照料者在家中注射，或者如果州法規(guī)允許，由急救醫(yī)療服務(wù)人員注射，可使用應(yīng)急裝置上的注射用氫化可的松或使用患者攜帶的藥物?？赡苄枰o予腸胃外糖皮質(zhì)激素、鹽水和葡萄糖，直到患兒能夠恢復(fù)足夠的經(jīng)口攝入量。

存在CAH和發(fā)熱性疾病的患者有低血糖的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是在幼兒中和經(jīng)口攝入受到影響時(shí)[2,43]。似乎與感染無(wú)關(guān)的意外低血糖事件已有報(bào)道，尤其是在4歲以內(nèi)的患兒中[44]。由于存在低血糖風(fēng)險(xiǎn)，最好在患病期間將氫化可的松的給藥頻率增至一日4次，且給藥間隔時(shí)間最長(zhǎng)為6-7小時(shí)(而不是一日3次)[43]，但尚未確定這種方法預(yù)防低血糖的效果。還推薦增加液體攝入量并頻繁攝入簡(jiǎn)單和復(fù)合碳水化合物。如果患兒嗜睡，應(yīng)給予15克簡(jiǎn)單碳水化合物(半杯果汁、普通蘇打水或蘋(píng)果醬)，并由急救服務(wù)人員進(jìn)行評(píng)估。

肌內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素 — 應(yīng)指導(dǎo)家長(zhǎng)掌握肌內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素的技術(shù)，而不是僅僅依靠快速前往急救中心進(jìn)行處理。對(duì)于伴有惡心、嘔吐且不能口服藥物的患者，應(yīng)肌內(nèi)注射氫化可的松琥珀酸鈉(Solu-Cortef)[2,23]。優(yōu)選雙格藥瓶的Act-o-vial劑型，這種藥物在開(kāi)封之前的保質(zhì)期為5年。最佳的肌內(nèi)注射劑量及頻率取決于患者的體型及間發(fā)疾病的嚴(yán)重程度。這種情況下的常用劑量為每劑50-100mg/m2，最大劑量為100mg[2]。每次就診時(shí)，都應(yīng)評(píng)估家長(zhǎng)對(duì)急診處理指征和技術(shù)的掌握情況。

糖皮質(zhì)激素的應(yīng)激劑量 — 對(duì)于有嚴(yán)重疾病或創(chuàng)傷的患者，應(yīng)按下述方案靜脈給予糖皮質(zhì)激素。先靜脈推注，再按以下年齡相關(guān)方案繼續(xù)靜脈給藥[2,23]：

≤3歲–氫化可的松(Solu-Cortef)，首劑25mg，靜脈給藥，然后25mg/d，每6小時(shí)1次分次給藥或持續(xù)輸注。

＞3歲且＜12歲–氫化可的松，首劑50mg，靜脈給藥，然后50mg/d，每6小時(shí)1次分次給藥或持續(xù)輸注。

≥12歲–氫化可的松，首劑100mg，靜脈給藥，然后100mg/d，每6小時(shí)1次分次給藥或持續(xù)輸注。

除了年齡，也可根據(jù)體表面積來(lái)確定劑量–氫化可的松，首劑50-100mg/m2，然后50-100mg/(m2·d)，每6小時(shí)1次分次給藥或連續(xù)輸注。

接受氫化可的松的應(yīng)激劑量后，如果患者的臨床狀況改善，應(yīng)迅速減量，當(dāng)患者的病情好轉(zhuǎn)且能夠正常飲食時(shí)，則通常減量至患者糖皮質(zhì)激素的常規(guī)日劑量。

對(duì)于手術(shù)患者，糖皮質(zhì)激素的劑量取決于手術(shù)時(shí)長(zhǎng)，詳見(jiàn)其他專題。(參見(jiàn)“兒童腎上腺皮質(zhì)功能減退癥的治療”，關(guān)于‘外科手術(shù)’一節(jié))

咨詢

確診CAH后應(yīng)盡快為患兒家長(zhǎng)提供咨詢。如果嬰兒有生殖器異常，務(wù)必由專家團(tuán)隊(duì)提供即時(shí)且持續(xù)的咨詢。臨床醫(yī)生及家長(zhǎng)均應(yīng)向患兒說(shuō)明病情；應(yīng)采用適合患兒的年齡及發(fā)育狀況的語(yǔ)言，并從較小年齡開(kāi)始定期向患兒重復(fù)該信息。應(yīng)安慰青春期女孩，必要時(shí)應(yīng)提供單獨(dú)咨詢[31,45]。

生殖器異常患者的咨詢和管理，包括關(guān)于生殖器手術(shù)的決策，詳見(jiàn)其他專題。(參見(jiàn)“異常生殖器(性發(fā)育障礙)嬰兒的處理”)

患者和家長(zhǎng)還可從以下網(wǎng)站獲得有用的信息[4]：

CARES基金會(huì)(CARES Foundation)

病童醫(yī)院(The Hospital for Sick Children)(選擇"疾病"，然后再選擇"CAH")

治療結(jié)局

21-羥化酶缺陷癥的治療結(jié)局指標(biāo)包括生長(zhǎng)發(fā)育、性腺功能和生育力、骨密度及生存質(zhì)量。此外，21-羥化酶缺陷癥兒童有肥胖的風(fēng)險(xiǎn)，而治療是肥胖的部分原因。

生長(zhǎng) — 治療組患者的成年身高通常低于參照組。一項(xiàng)針對(duì)CAH患者治療研究的meta分析顯示，成年平均身高評(píng)分為-1.4個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差(standard deviation, SD)或比人群平均水平低10cm[46]。與1歲后開(kāi)始治療的患者相比，嬰兒期開(kāi)始治療的患者的平均加權(quán)成年身高SD值更接近正常(成年身高-1.1SD vs -1.6SD)。之后一項(xiàng)meta分析報(bào)道成年平均身高為-1.03SD，發(fā)現(xiàn)鹽皮質(zhì)激素使用者的身高比未使用者高[34]。

回顧性研究顯示，CAH患兒的生長(zhǎng)障礙涉及皮質(zhì)醇過(guò)多癥和雄激素過(guò)多癥，其中CAH患者的成年身高與腎上腺雄激素水平的控制程度無(wú)關(guān)[47-49]。一些研究表明，2歲前及青春期的治療是影響身高結(jié)局的最重要因素[42,49-51]。還需要足量的鹽皮質(zhì)激素以改善生長(zhǎng)[34]。

已確立的可優(yōu)化身高生長(zhǎng)的最佳方法是給予恰當(dāng)?shù)奶瞧べ|(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素劑量并進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)；有研究報(bào)道，一日給藥3次并且每3個(gè)月監(jiān)測(cè)1次，患者身高可接近目標(biāo)高度[2,52,53]。改善CAH患者身高的實(shí)驗(yàn)性治療方法包括性類固醇激素阻滯劑、生長(zhǎng)激素和/或促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(gonadotropin-releasing hormone agonist, GnRHa)。在可控的研究試驗(yàn)中，可考慮將這些治療用于存在生長(zhǎng)障礙(預(yù)測(cè)成年身高-2.25 SD)的CAH患者[2]。(參見(jiàn)下文‘實(shí)驗(yàn)性內(nèi)科治療’)

生殖功能

青春期 — CAH患者有中樞性青春期早發(fā)動(dòng)(也稱為促性腺激素依賴性性早熟)風(fēng)險(xiǎn)。通常，如果女孩8歲和男孩9歲之前開(kāi)始出現(xiàn)第二性征，則認(rèn)為性早熟。CAH診斷延遲或腎上腺雄激素分泌控制較差時(shí)最可能發(fā)生中樞性性早熟；促性腺激素釋放激素類似物可能對(duì)這些患者有效[54]。對(duì)于CAH男孩，有研究表明出現(xiàn)中樞性青春期發(fā)動(dòng)與骨齡介于12-12.5歲密切相關(guān)[55]，但尚未在女孩中證實(shí)有明確的相關(guān)性。如果懷疑中樞性性早熟，使用靈敏的免疫化學(xué)發(fā)光分析測(cè)定血清LH會(huì)有所幫助。(參見(jiàn)“性早熟的定義、病因及評(píng)估”)

月經(jīng) — 月經(jīng)失調(diào)常見(jiàn)于CAH女性。一項(xiàng)研究報(bào)道，盡管CAH女性的青春期較早發(fā)動(dòng)，但月經(jīng)初潮的平均年齡與一般人群相當(dāng)，但腎上腺控制不良者的月經(jīng)初潮延遲[56]。在另一項(xiàng)納入16例成年女性的研究中，大多數(shù)患者的月經(jīng)不規(guī)則伴血清黃體酮升高[57]。對(duì)于沒(méi)有進(jìn)行過(guò)生殖器手術(shù)的經(jīng)典型CAH女性患者，應(yīng)在青春期發(fā)動(dòng)時(shí)評(píng)估是否可能阻礙月經(jīng)。青春期可能出現(xiàn)的其他外科手術(shù)問(wèn)題包括尿失禁、陰道狹窄和美觀[31]。

睪丸功能 — 位于睪丸的異位腎上腺組織(睪丸腎上腺殘余瘤)常見(jiàn)于CAH男性，可能干擾睪丸功能，導(dǎo)致不育。2-18歲經(jīng)典型CAH男孩的睪丸腎上腺殘余瘤患病率為18%-24%[58,59]，并隨年齡增長(zhǎng)而增加，尤其是在青春期[60]。暫時(shí)增加糖皮質(zhì)激素劑量可能會(huì)減少睪丸腎上腺殘余瘤和逆轉(zhuǎn)不育，但也可能導(dǎo)致與庫(kù)欣綜合征一致的副作用。有幾例病例報(bào)告顯示，使用地塞米松0.75mg、一日1次和地塞米松0.5mg、一日2次可恢復(fù)生育力[61,62]。很少需要行保留睪丸的手術(shù)，但藥物治療無(wú)效時(shí)可考慮。然而，一項(xiàng)研究納入8例存在睪丸腎上腺殘余瘤及不育的CAH成年男性患者，行保留睪丸手術(shù)成功去除腫瘤，但未能恢復(fù)生育力[63]。(參見(jiàn)“成人21-羥化酶缺陷所致經(jīng)典型先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥的治療”，關(guān)于‘男性’一節(jié))

骨密度 — 對(duì)骨密度的影響取決于所研究患者的年齡。例如，在一項(xiàng)針對(duì)較年輕患者(平均17.5歲)的研究中，與年齡、性別和體重匹配的正常受試者相比，平均接受糖皮質(zhì)激素治療15年的患者骨密度沒(méi)有降低[64]。然而，另一項(xiàng)報(bào)道納入從兒童期開(kāi)始接受治療的較年長(zhǎng)成人，發(fā)現(xiàn)與參照人群相比，其骨密度顯著降低，最可能的原因是糖皮質(zhì)激素過(guò)度治療[65]。CAH患者骨礦物質(zhì)密度降低的部分原因可能是身高偏低[66]。

由于接受糖皮質(zhì)激素適當(dāng)治療劑量的CAH患兒骨礦物質(zhì)密度降低的風(fēng)險(xiǎn)似乎較低，不推薦常規(guī)評(píng)估骨礦物質(zhì)密度[2]。然而，CAH成人往往會(huì)發(fā)生骨密度降低，應(yīng)監(jiān)測(cè)骨密度。推薦攝入適合年齡的鈣和維生素D，并進(jìn)行負(fù)重鍛煉。(參見(jiàn)“成人21-羥化酶缺陷所致經(jīng)典型先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥的治療”，關(guān)于‘骨密度’一節(jié))

代謝和心血管風(fēng)險(xiǎn) — 接受糖皮質(zhì)激素治療的21-羥化酶缺陷癥患者可并發(fā)肥胖癥[67-70]，可能與糖皮質(zhì)激素劑量較大和父母肥胖有關(guān)。此外，與不肥胖的CAH患者相比，肥胖CAH患者的頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜厚度(心血管疾病標(biāo)志)更厚[71]。因此，應(yīng)監(jiān)測(cè)患兒及其家庭是否存在體重過(guò)度增加和肥胖，必要時(shí)轉(zhuǎn)至體重管理項(xiàng)目。

一項(xiàng)研究將37例CAH兒童(其中26例為經(jīng)典型CAH，11例為非經(jīng)典型CAH)與健康對(duì)照組進(jìn)行比較[72]。與對(duì)照組相比，經(jīng)典型CAH兒童脂肪量更高，而非經(jīng)典型CAH兒童肌肉含量更高但胰島素水平也更高，這表明在CAH患者的肥胖形成中，糖皮質(zhì)激素治療起重要作用。規(guī)模最大的一項(xiàng)德國(guó)回顧性研究納入了89例21-羥化酶缺陷癥兒童(0.2-17.9歲)，其中17%的患者為肥胖，即體質(zhì)指數(shù)(body mass index, BMI)比相應(yīng)年齡的BMI平均值大2個(gè)SD[67]。父母肥胖的兒童肥胖風(fēng)險(xiǎn)增加。不同性別或不同21-羥化酶缺陷癥臨床類型(單純男性化型和失鹽型)間肥胖的發(fā)生率無(wú)差異。所有患者均接受糖皮質(zhì)激素治療，BMI與藥物劑量呈正相關(guān)。對(duì)于正常生長(zhǎng)的CAH兒童，其BMI在整個(gè)兒童時(shí)期都會(huì)增加，超出預(yù)期的與年齡相應(yīng)的增長(zhǎng)[73]。在另一項(xiàng)研究中，BMI升高與血壓升高有關(guān)[69]。

成人的代謝和心血管結(jié)局詳見(jiàn)其他專題。(參見(jiàn)“成人21-羥化酶缺陷所致經(jīng)典型先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥的治療”，關(guān)于‘心血管危險(xiǎn)因素’一節(jié))

死亡率 — 1-4歲患兒的死亡率增至3倍，通常是因?yàn)楦腥竞竽I上腺危象所致；提高父母對(duì)CAH及其治療的認(rèn)知，尤其是急性疾病(如感染)發(fā)作期間的處理方法，有可能降低死亡率[74]。成人死亡率高于健康人群；死亡的主要原因是腎上腺危象和心血管疾病。(參見(jiàn)“成人21-羥化酶缺陷所致經(jīng)典型先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥的治療”，關(guān)于‘死亡率’一節(jié))

實(shí)驗(yàn)性內(nèi)科治療

糖皮質(zhì)激素新制劑和給藥方法–新療法正在研究當(dāng)中，可能通過(guò)較低的糖皮質(zhì)激素日暴露量改善腎上腺雄激素控制。例如：

?對(duì)于控制不佳的CAH患者，以晝夜節(jié)律的方式輸注氫化可的松可成功降低腎上腺激素水平[75,76]。

?一種氫化可的松的緩釋口服劑型旨在模擬生理性皮質(zhì)醇分泌。在一項(xiàng)納入16例CAH患者的Ⅱ期研究中，與常規(guī)糖皮質(zhì)激素治療相比，該制劑改善了腎上腺雄激素生成的控制[77]。

?一種氫化可的松皮下輸注旨在模擬皮質(zhì)醇晝夜生理性分泌。在一項(xiàng)納入8例有多種合并癥的CAH患者的Ⅱ期研究中，6個(gè)月的療程顯著改善了腎上腺雄激素生成、生存質(zhì)量指標(biāo)和疲勞[78]。

?歐洲現(xiàn)已有用于治療CAH嬰兒的小劑量氫化可的松顆粒(商品名Alkindi)[79,80]。而世界其他地區(qū)尚無(wú)兒科劑量的劑型，嬰兒的準(zhǔn)確劑量仍是一個(gè)問(wèn)題。這種新劑型消除了對(duì)氫化可的松片劑配藥不準(zhǔn)確的擔(dān)憂。

抗雄激素聯(lián)合療法–除了標(biāo)準(zhǔn)療法，也可采用抗雄激素藥物(氟他胺)聯(lián)合芳香酶抑制劑(睪內(nèi)酯)，以盡可能減少雄激素過(guò)量的影響，從而減少糖皮質(zhì)激素的劑量。一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)納入28例經(jīng)典型21-羥化酶缺陷癥患兒，給予四聯(lián)藥物治療，包括氟他胺、睪內(nèi)酯、減量的氫化可的松[平均劑量8.3mg/m(2·d)]，以及標(biāo)準(zhǔn)劑量的氟氫可的松，并與氫化可的松[平均劑量13.3mg/m2·d)]和氟氫可的松對(duì)照方案進(jìn)行了比較[81]。雖然試驗(yàn)組由于糖皮質(zhì)激素的劑量較小，血清雄激素濃度仍較高，但經(jīng)2年治療后，這些兒童的身高增長(zhǎng)速度和骨成熟情況正常。

生長(zhǎng)激素治療–盡管在兒童期及青春期腎上腺激素控制良好，但身材矮小仍然常見(jiàn)，外源性生長(zhǎng)激素已經(jīng)用于改善CAH患者身高增長(zhǎng)及成年身高。雄激素活性過(guò)強(qiáng)會(huì)促進(jìn)骨骺的過(guò)早閉合，在某些病例中，已添加GnRHa阻滯雄激素活性。例如[82-84]：

?一項(xiàng)研究中，20例兒童接受生長(zhǎng)激素治療2年(其中有8例因性早熟還接受了GnRHa治療)，與僅接受糖皮質(zhì)激素替代治療的歷史對(duì)照組兒童進(jìn)行比較[82]。與歷史對(duì)照組相比，生長(zhǎng)激素治療組兒童的生長(zhǎng)速度及預(yù)期身高均有增加，并降低了骨齡對(duì)應(yīng)的身高不足[82]。

?另一項(xiàng)研究也得出了類似的結(jié)果，該研究納入14例21-羥化酶缺陷癥兒童，采用生長(zhǎng)激素與GnRHa聯(lián)合治療4年[83]。與僅接受糖皮質(zhì)激素治療的歷史對(duì)照組相比，治療組患者最終身高SD值改善(-0.4SD vs -1.4SD)。

?在34例接受生長(zhǎng)激素治療的CAH患者中(其中27例還接受了GnRHa治療)，29例(85%)達(dá)到比父母中值目標(biāo)身高低1SD的最低成年身高，而未接受生長(zhǎng)激素和GnRHa治療的歷史對(duì)照組中這一比例為55.3%[84]。在生長(zhǎng)激素治療組(接受或未接受GnRHa治療)中，成年身高顯著高于治療前最初預(yù)測(cè)的成年身高。

其他–目前正在評(píng)估幾種實(shí)驗(yàn)性藥物作為可能的輔助治療方法，以減少CAH患者的糖皮質(zhì)激素暴露：

?鹽酸nevanimibe通過(guò)?；o酶A：膽固醇?；D(zhuǎn)移酶-1(acyl-CoA:cholesterol acyltransferase-1, ACAT1)起效，是腎上腺皮質(zhì)功能的選擇性抑制劑。在一項(xiàng)早期的Ⅱ期試驗(yàn)中，為期2周的nevanimibe間歇治療降低了10例CAH成人患者的17-OHP濃度(NCT02804178)[85]。正在進(jìn)行更長(zhǎng)時(shí)間的研究，以確定nevanimibe輔助治療能否安全有效地減少糖皮質(zhì)激素的劑量。

?正在研究的另一種實(shí)驗(yàn)性方法是使用CRH受體1型拮抗劑減少ACTH的生成。一項(xiàng)納入8例經(jīng)典型CAH女性的研究顯示，使用單劑CRH拮抗劑后，ACTH降低40%以上[86]。正在進(jìn)行Ⅱ期試驗(yàn)評(píng)估CRH受體1型拮抗劑(crinecerfont和tildacerfont)(NCT 04045145，NCT 04457336)。

?初步研究評(píng)估了使用醋酸阿比特龍(一種17-羥化酶抑制劑)抑制類固醇的生成。一項(xiàng)Ⅰ期研究納入6例雄烯二酮水平升高的經(jīng)典型CAH女性患者，予醋酸阿比特龍治療7日后有效地使雄烯二酮恢復(fù)正常[87]。正在研究該藥用于青春期前經(jīng)典型CAH兒童(NCT 02574910)。

外科腎上腺切除術(shù)

僅藥物治療失敗的CAH患者可考慮雙側(cè)腎上腺切除術(shù)，例如頑固性雄激素過(guò)多癥或醫(yī)源性庫(kù)欣綜合征[2,88]。雄激素過(guò)多會(huì)導(dǎo)致兒童男性化和身高增長(zhǎng)加快，也會(huì)導(dǎo)致女性出現(xiàn)多毛、痤瘡、男性型禿頂以及不孕癥。外科腎上腺切除術(shù)的益處是可以降低循環(huán)中的腎上腺雄激素、黃體酮以及17-OHP水平，從而降低糖皮質(zhì)激素的劑量。但同時(shí)也增加了對(duì)糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素替代治療的依賴性，并可能增加腎上腺危象風(fēng)險(xiǎn)，尤其是對(duì)于不依從治療的患者。

18例行雙側(cè)腎上腺切除的CAH患者的長(zhǎng)期(平均5年)隨訪報(bào)告顯示，術(shù)后雄激素過(guò)多癥的癥狀和體征有所改善且肥胖減少[89]。在大多數(shù)患者中，預(yù)防色素沉著過(guò)度和異位腎上腺組織活化所需的氫化可的松最低劑量為11mg/(m2·d)。還需要使用氟氫可的松治療。一項(xiàng)meta分析納入48例因CAH接受雙側(cè)腎上腺切除術(shù)的患者，大多數(shù)患者(71%)報(bào)告術(shù)后癥狀改善，但有8例(17%)術(shù)后出現(xiàn)腎上腺危象[88]。

學(xué)會(huì)指南鏈接

部分國(guó)家及地區(qū)的學(xué)會(huì)指南和政府指南的鏈接參見(jiàn)其他專題。(參見(jiàn)“Society guideline links: Classic and nonclassic congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency”)

患者教育

UpToDate提供兩種類型的患者教育資料：“基礎(chǔ)篇”和“高級(jí)篇”?；A(chǔ)篇通俗易懂，相當(dāng)于5-6年級(jí)閱讀水平，可以解答關(guān)于某種疾病患者可能想了解的4-5個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題；基礎(chǔ)篇更適合想了解疾病概況且喜歡閱讀簡(jiǎn)短易讀資料的患者。高級(jí)篇篇幅較長(zhǎng)，內(nèi)容更深入詳盡；相當(dāng)于10-12年級(jí)閱讀水平，適合想深入了解并且能接受一些醫(yī)學(xué)術(shù)語(yǔ)的患者。

以下是與此專題相關(guān)的患者教育資料。我們建議您以打印或電子郵件的方式給予患者。(您也可以通過(guò)檢索“患者教育”和關(guān)鍵詞找到更多相關(guān)專題內(nèi)容。)

基礎(chǔ)篇(參見(jiàn)“患者教育：先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥(基礎(chǔ)篇)”)

總結(jié)與推薦

大多數(shù)經(jīng)典型先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥(CAH)病例是由21-羥化酶的常染色體隱性遺傳缺陷引起(因?yàn)镃YP21A2基因突變)。這與17-羥孕酮(17-OHP)向11-脫氧皮質(zhì)醇及黃體酮向脫氧皮質(zhì)酮的轉(zhuǎn)化不良有關(guān)，分別導(dǎo)致皮質(zhì)醇和醛固酮的生成減少或不生成。經(jīng)典型CAH均有不同程度的失鹽。(參見(jiàn)上文‘引言’和“21-羥化酶缺陷癥引起的嬰兒和兒童經(jīng)典型先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥的診斷”和“21-羥化酶缺陷癥引起的嬰兒和兒童經(jīng)典型先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥的診斷”，關(guān)于‘引言’一節(jié))

21-羥化酶缺陷癥的治療旨在提供足量糖皮質(zhì)激素，以減少該病中促腎上腺皮質(zhì)素釋放激素(CRH)和促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)的過(guò)度分泌，以及減輕高雄激素血癥，從而使生長(zhǎng)、性成熟及以后的生殖功能正常。給予鹽皮質(zhì)激素替代治療以維持正常的血清電解質(zhì)濃度、細(xì)胞外液量和血漿腎素活性，還可以減少糖皮質(zhì)激素的用量。(參見(jiàn)上文‘概述’)

如果已知父母是經(jīng)典型CYP21A2基因突變攜帶者，則胎兒有發(fā)生CAH的風(fēng)險(xiǎn)，可以考慮產(chǎn)前給予母體地塞米松。這種治療可防止受累女性胎兒生殖器的異常發(fā)育，但必須在妊娠極早期(如，在妊娠9周之前)開(kāi)始治療才有效，這時(shí)尚不能進(jìn)行21-羥化酶缺陷癥的分子診斷。因?yàn)楫a(chǎn)前治療可能會(huì)引起不良反應(yīng)，且尚不明確其遠(yuǎn)期結(jié)局，所以應(yīng)在研究環(huán)境下請(qǐng)經(jīng)驗(yàn)豐富的團(tuán)隊(duì)會(huì)診做出治療決策。(參見(jiàn)上文‘產(chǎn)前治療’)

CAH新生兒可以通過(guò)產(chǎn)前診斷或新生兒篩查進(jìn)行識(shí)別。其他一些受累女?huà)肟纱嬖谏称鳟惓；蛴?0-20日齡出現(xiàn)腎上腺危象。(參見(jiàn)上文‘新生兒的處理’)

?對(duì)于新生兒篩查陽(yáng)性提示存在CAH的新生兒，應(yīng)采集血樣進(jìn)行確診性類固醇激素檢測(cè)(最重要的是立即檢測(cè)血清電解質(zhì)和17-OHP)。在獲取用于確診性檢測(cè)的血樣本后，應(yīng)對(duì)所有疑診為CAH的嬰兒?jiǎn)?dòng)治療劑量的糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素并補(bǔ)充氯化鈉，直至可確診或排除CAH。(參見(jiàn)上文‘新生兒篩查陽(yáng)性’和‘藥物及劑量’)

?生殖器異常的新生兒需要盡早就診，以評(píng)估是否存在CAH，這是46,XX嬰兒男性化最常見(jiàn)的原因，且可能并發(fā)腎上腺危象。評(píng)估包括類固醇激素檢測(cè)(最重要的是17-OHP)、核型及骨盆超聲以評(píng)估苗勒管結(jié)構(gòu)?？赡苓€需要評(píng)估其他罕見(jiàn)類型的CAH。(參見(jiàn)上文‘生殖器異?！汀?1-羥化酶缺陷癥引起的嬰兒和兒童經(jīng)典型先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥的診斷”和“外生殖器性別不清(性發(fā)育障礙)嬰兒的評(píng)估”)

在等待實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果時(shí)，應(yīng)開(kāi)始CAH的推定性藥物治療，以盡可能降低腎上腺危象風(fēng)險(xiǎn)。(參見(jiàn)上文‘藥物及劑量’)

?一些經(jīng)典型CAH新生兒會(huì)出現(xiàn)腎上腺危象，特征為低血壓或休克以及電解質(zhì)異常(低鈉血癥、高鉀血癥、代謝性酸中毒和低血糖)，通常發(fā)生于生后第2周(表 1)。對(duì)懷疑為腎上腺危象的嬰兒，應(yīng)立即補(bǔ)液。在獲取血樣用于血清類固醇激素測(cè)定(最重要的是17-OHP)以明確CAH診斷和血漿腎素活性后，應(yīng)給予糖皮質(zhì)激素應(yīng)激劑量，新生兒常規(guī)劑量為25mg。(參見(jiàn)上文‘腎上腺危象’)

所有因21-羥化酶缺陷癥而導(dǎo)致經(jīng)典型CAH的嬰兒及兒童均需要糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素治療：

?在嬰兒和兒童中，糖皮質(zhì)激素替代治療通常使用氫化可的松，10-15mg/(m2·d)。在治療早期，嬰兒可能需要?dú)浠傻乃?0mg/(m2·d)，但可能會(huì)暫時(shí)需要高達(dá)50mg/(m2·d)的應(yīng)激劑量，以降低明顯升高的腎上腺激素。更長(zhǎng)效的糖皮質(zhì)激素制劑有增加生長(zhǎng)障礙的風(fēng)險(xiǎn)，但可能用于某些青少年和成人患者。(參見(jiàn)上文‘糖皮質(zhì)激素’)

?鹽皮質(zhì)激素替代治療通?？稍?-6月齡后減量，但此后應(yīng)以較低劑量繼續(xù)用藥，以改善生長(zhǎng)速度。應(yīng)注意避免過(guò)量給藥，尤其是出生后18個(gè)月內(nèi)，因?yàn)殡S著新生兒的腎臟發(fā)育成熟，對(duì)鹽皮質(zhì)激素的敏感性增加，要避免誘發(fā)高血壓。應(yīng)根據(jù)血漿腎素活性和血壓檢測(cè)結(jié)果調(diào)整用藥劑量。(參見(jiàn)上文‘鹽皮質(zhì)激素和氯化鈉’)

?通過(guò)檢測(cè)血清17-OHP、雄烯二酮、血漿腎素活性或直接腎素，以及生長(zhǎng)速度(通過(guò)連續(xù)測(cè)量身高來(lái)判定)、血壓和骨骼成熟速度監(jiān)測(cè)治療效果。在新生兒和嬰兒中，應(yīng)每月進(jìn)行1次實(shí)驗(yàn)室及臨床監(jiān)測(cè)，之后應(yīng)每3-6個(gè)月監(jiān)測(cè)1次。2歲以后，應(yīng)每6-12個(gè)月測(cè)量1次骨齡，直到骨骼發(fā)育成熟。(參見(jiàn)上文‘監(jiān)測(cè)和劑量調(diào)整’)

經(jīng)典型CAH嬰兒和兒童有發(fā)生腎上腺危象的風(fēng)險(xiǎn)，腎上腺危象的特征為低血壓或休克及電解質(zhì)紊亂(低鈉血癥、高鉀血癥、代謝性酸中毒和低血糖)(表 1)。腎上腺危象可被下列因素誘發(fā)：嚴(yán)重的軀體應(yīng)激或疾病和/或治療依從性差。為避免腎上腺危象，當(dāng)CAH患者存在以下情況時(shí)應(yīng)使用應(yīng)激劑量的糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療：患病伴發(fā)熱或胃腸炎、在全麻下行手術(shù)或有重大創(chuàng)傷。應(yīng)避免禁食，尤其是對(duì)于幼兒。(參見(jiàn)上文‘預(yù)防和治療腎上腺危象’)

與參照組相比，經(jīng)典型21-羥化酶缺陷癥患者的成年身高會(huì)有所降低。促進(jìn)身高增長(zhǎng)的最確定方法是：適當(dāng)劑量的糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素治療，并密切監(jiān)測(cè)以避免治療不足和治療過(guò)度。(參見(jiàn)上文‘生長(zhǎng)’)

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