生存分析

事件及事件發(fā)生：事件是指研究者所關(guān)心的事件發(fā)生了，事件發(fā)生的時(shí)間點(diǎn)，也就是生存時(shí)間的記錄終點(diǎn)。

生存時(shí)間：一般指某個(gè)事件的開(kāi)始到終止這段事件，如癌癥研究中的疾病確診到緩解或者死亡，其中有幾個(gè)比較重要的腫瘤臨床試驗(yàn)終點(diǎn)。

中位生存期（MST）：表示有且只有50%的個(gè)體可以活過(guò)這個(gè)時(shí)間。如1000人參加臨床試驗(yàn)，將每個(gè)人的生存時(shí)間按從小到大排名，第501人的生存時(shí)間為18個(gè)月，即表明該臨床試驗(yàn)的中位生存期為18個(gè)月。

總生存期（OS）：指從隨機(jī)化開(kāi)始到任意原因死亡的時(shí)間(非腫瘤因素引起的死亡也被統(tǒng)計(jì)在內(nèi))，我們一般見(jiàn)到的5年生存率、10年生存率都是基于OS的 。但是隨訪的時(shí)間較長(zhǎng)。

無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）：指從開(kāi)始到腫瘤發(fā)生任意進(jìn)展或者發(fā)生死亡的時(shí)間；受試者只要“腫瘤惡化”或“死亡”二者其一先發(fā)生，則到達(dá)研究終點(diǎn)。疾病進(jìn)展是指腫瘤增長(zhǎng)，或腫瘤原發(fā)病灶轉(zhuǎn)移，發(fā)現(xiàn)新的病灶等。相比OS包含了惡化這個(gè)概念，可用于評(píng)估一些治療的臨床效益 。

疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）：從開(kāi)始到腫瘤發(fā)生任意進(jìn)展或者進(jìn)展前死亡的時(shí)間；TTP相比PFS只包含了腫瘤的惡化，不包含死亡。故若受試者尚未發(fā)生“腫瘤惡化”就已經(jīng)先“死亡”，則此為受試者再也觀察不到“腫瘤惡化” 。

無(wú)病生存期(DFS ) ：指從開(kāi)始到腫瘤復(fù)發(fā)或者任何原因死亡的時(shí)間。

無(wú)事件生存期（EFS）：指從開(kāi)始到發(fā)生任何事件的時(shí)間，這里的事件包括腫瘤進(jìn)展，死亡，治療方案的改變，致死副作用等。

疾病特異性生存期（DSS）：結(jié)局指標(biāo)改變?yōu)橛商囟膊?dǎo)致的死亡，這時(shí)候開(kāi)始關(guān)心死亡的原因是否是由特定疾病導(dǎo)致的。如果不是特定疾病導(dǎo)致的則不計(jì)入結(jié)局指標(biāo)。在沒(méi)有DSS.time的數(shù)據(jù)中，可以用OS.time來(lái)替代。

生存概率（Survival probability）：指某段時(shí)間開(kāi)始時(shí)存活的個(gè)人至該時(shí)間結(jié)束時(shí)仍然存活的可能性大小。

刪失：刪失是指事件發(fā)生未被觀測(cè)到或無(wú)法被觀測(cè)到以至于生存時(shí)間無(wú)法被準(zhǔn)確記錄下來(lái)的情況。生存數(shù)據(jù)存在很多數(shù)據(jù)刪失現(xiàn)象。刪失分為右刪失、左刪失和期間刪失三種。

只知道生存時(shí)間大于某一時(shí)間點(diǎn)，這種刪失稱(chēng)為右刪失；

只知道生存時(shí)間小于某一時(shí)點(diǎn)的刪失稱(chēng)為左刪失；

只知道生存時(shí)間在某一段時(shí)間之內(nèi)的刪失稱(chēng)為區(qū)間刪失，右刪失的情況最為常見(jiàn)。雖然刪失使得生存時(shí)間無(wú)法準(zhǔn)確計(jì)算，但在生存分析時(shí)還是應(yīng)該將其考慮在內(nèi)，因?yàn)閯h失數(shù)據(jù)會(huì)影響到最終的生存率結(jié)果。

非刪失數(shù)據(jù)就是準(zhǔn)確的觀察到了失效事件發(fā)生的事件點(diǎn)的生存數(shù)據(jù)。也就是說(shuō)失效事件的起始時(shí)間和結(jié)束時(shí)間相等的數(shù)據(jù)。

生存分析原理：

生存分析刻畫(huà)的是生存時(shí)間的分布情況，這里的分布指的是概率分布。用一個(gè)二維坐標(biāo)圖來(lái)描述，橫軸是時(shí)間長(zhǎng)度，縱軸是事件發(fā)生概率。

生存分析的概率函數(shù)有兩種：風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)和生存函數(shù)。用來(lái)描述生存時(shí)間的分布。

生存函數(shù)定義為隨機(jī)變量越過(guò)某個(gè)時(shí)點(diǎn)t時(shí)，所有考察對(duì)象中，沒(méi)有發(fā)生事情的概率，也就是生存下來(lái)的概率。當(dāng)t=0時(shí)，生存函數(shù)的取值為1，隨著時(shí)間的推移（t值增大），生存函數(shù)的取值逐漸變小。

根據(jù)生存函數(shù)，又可以提出累積風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)。表示生存時(shí)間T為超過(guò)時(shí)間點(diǎn)t時(shí)，研究對(duì)象中，已經(jīng)發(fā)生事件的概率。此外還有一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)概率密度函數(shù)，它是累積風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)的導(dǎo)數(shù)。風(fēng)險(xiǎn)概率密度函數(shù)表示某個(gè)時(shí)間點(diǎn)t上，事件發(fā)生的概率。

通過(guò)以上公式，最終可以得到風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)，表示生存時(shí)間T達(dá)到時(shí)間點(diǎn)t時(shí)，在接下來(lái)一瞬間，事件發(fā)生的概率。

從上面的結(jié)果可知，風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)和生存函數(shù)是可以互相推導(dǎo)的，因此在生存分析中，既可以生存函數(shù)，也可以用風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)，一般生存函數(shù)的運(yùn)用更多。這就好像測(cè)量汽車(chē)速度，可以測(cè)量瞬間速度，也可以通過(guò)測(cè)量距離和行駛時(shí)間計(jì)算平均速度，瞬時(shí)速度的測(cè)量通常是比較困難的，而且容易受到隨機(jī)誤差影響。

免疫相關(guān)

細(xì)胞間質(zhì)：細(xì)胞與細(xì)胞之間存在著細(xì)胞間質(zhì)。人體組織內(nèi)的細(xì)胞都浸潤(rùn)在細(xì)胞間質(zhì)液中。細(xì)胞間質(zhì)的多少與細(xì)胞間的密集程度有關(guān)。細(xì)胞間質(zhì)就是細(xì)胞之間的物質(zhì)。

基質(zhì)細(xì)胞：源自血液器官（如骨髓或胎肝）的一種非血細(xì)胞，可支持血細(xì)胞在體外的生長(zhǎng)。基質(zhì)細(xì)胞是人體內(nèi)具有強(qiáng)分化能力和再生能力的功能細(xì)胞。

內(nèi)皮細(xì)胞：內(nèi)皮細(xì)胞形成血管的內(nèi)壁，保持血液的正常流動(dòng)和血管的長(zhǎng)期通暢。

NK細(xì)胞：自然殺傷細(xì)胞是機(jī)體重要的免疫細(xì)胞，與抗腫瘤、 抗病毒感染和免疫調(diào)節(jié)有關(guān)。

ECM：細(xì)胞外基質(zhì)，由細(xì)胞分泌到細(xì)胞外空間，不僅對(duì)組織細(xì)胞起支持、保護(hù)、營(yíng)養(yǎng)作用，而且還與細(xì)胞的增殖、分化、代謝、識(shí)別、黏著、遷移、死亡等基本生命活動(dòng)密切相關(guān)。細(xì)胞外基質(zhì)被纖維母細(xì)胞修飾，這一修飾會(huì)增加ECM壁厚和膠原纖維，起到限制免疫細(xì)胞接觸癌細(xì)胞的物理屏障作用。

EMT：上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化，EMT 簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)就是上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化為間質(zhì)型細(xì)胞的過(guò)程。一般來(lái)說(shuō)，這種轉(zhuǎn)化有助于細(xì)胞在胚胎中的遷移。人類(lèi)的大部分癌癥主要先累及的是器官的上皮細(xì)胞層，通常情況下它們并不具備運(yùn)動(dòng)能力，但發(fā)生EMT的癌細(xì)胞由于粘附能力顯著減弱，會(huì)造成癌癥的轉(zhuǎn)移。

基因標(biāo)簽(Gene?signature)：從數(shù)萬(wàn)個(gè)基因中尋找與疾病相關(guān)的差異表達(dá)基因,這些基因?qū)⒊蔀樵\斷或愈后相關(guān)疾病的基因標(biāo)簽。

免疫檢查點(diǎn)分子：免疫系統(tǒng)中起抑制作用的調(diào)節(jié)分子，其對(duì)于維持自身耐受、防止自身免疫反應(yīng)、以及通過(guò)控制免疫應(yīng)答的時(shí)間和強(qiáng)度而使組織損傷最小化等至關(guān)重要。免疫檢查點(diǎn)分子表達(dá)于免疫細(xì)胞上，將抑制免疫細(xì)胞功能，使機(jī)體無(wú)法產(chǎn)生有效的抗腫瘤免疫應(yīng)答，腫瘤形成免疫逃逸。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑：針對(duì)相應(yīng)的免疫檢查點(diǎn)研發(fā)的一些單抗類(lèi)藥物，其主要作用為阻斷表達(dá)免疫檢查點(diǎn)的腫瘤細(xì)胞與免疫細(xì)胞之間的作用，從而阻斷腫瘤細(xì)胞對(duì)免疫細(xì)胞的抑制作用。類(lèi)似于免疫檢查點(diǎn)封鎖（ICB）

常見(jiàn)的免疫檢查點(diǎn)：

PD-1：通過(guò)兩種機(jī)制防止自身免疫。首先，它促進(jìn)淋巴結(jié)中抗原特異性T細(xì)胞的凋亡（程序性細(xì)胞死亡）。其次，它減少了調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（抗炎，抑制性T細(xì)胞）的細(xì)胞凋亡。

CTLA-4 ：作為免疫檢查點(diǎn)起作用并下調(diào)免疫應(yīng)答。在活化后僅在常規(guī)T細(xì)胞中上調(diào)，這種現(xiàn)象在癌癥中特別顯著。 當(dāng)與抗原呈遞細(xì)胞表面上的CD80或CD86結(jié)合時(shí)，它起到“關(guān)閉”開(kāi)關(guān)的作用。

CD152 、CD279、TIM-3?

抗原呈遞：抗腫瘤免疫需要T細(xì)胞在MHC上識(shí)別腫瘤表位，這一過(guò)程稱(chēng)為抗原呈遞。

抗原提呈：指抗原被抗原提呈細(xì)胞攝取,加工后以免疫性肽的形式呈現(xiàn)于提呈細(xì)胞表面,最終被免疫活性細(xì)胞識(shí)別的過(guò)程?？乖岢蔬^(guò)程是免疫反應(yīng)的起始階段,它發(fā)動(dòng)免疫應(yīng)答過(guò)程。

抗原表位：是抗原物質(zhì)分子表面或其他部位，具有一定組成和結(jié)構(gòu)的特殊化學(xué)基團(tuán)，能與其相應(yīng)抗體或致敏淋巴細(xì)胞發(fā)生特異性結(jié)合的結(jié)構(gòu)。

免疫原性：免疫原性是指能引起免疫應(yīng)答的性能，即抗原能刺激特定的免疫細(xì)胞，使免疫細(xì)胞活化、 增殖、分化，最終產(chǎn)生免疫效應(yīng)物質(zhì)抗體和致敏淋巴細(xì)胞的特性。一種物質(zhì)能否被定義為抗原，取決于其是否具有免疫原性及免疫反應(yīng)性(抗原性)。腫瘤會(huì)產(chǎn)生不同程度的免疫反應(yīng)的特性被稱(chēng)為免疫原性。

免疫表型：免疫表型是通常所說(shuō)的白細(xì)胞分化標(biāo)志，即CD加上數(shù)字，比如，CD3+是T細(xì)胞。

免疫效應(yīng)：免疫效應(yīng)大致可分為抗體依賴(lài)性和非抗體依賴(lài)性?xún)深?lèi)。前者又稱(chēng)體液免疫，后者又稱(chēng)細(xì)胞免疫。

體液免疫（HI）：即以漿細(xì)胞產(chǎn)生抗體來(lái)達(dá)到保護(hù)目的的免疫機(jī)制。負(fù)責(zé)體液免疫的細(xì)胞是B細(xì)胞。體液免疫的抗原多為相對(duì)分子質(zhì)量在10,000以上的蛋白質(zhì)和多糖大分子，病毒顆粒和細(xì)菌表面都帶有不同的抗原，所以都能引起體液免疫。

細(xì)胞免疫（CI）：又稱(chēng)細(xì)胞介導(dǎo)免疫。指T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答，即T細(xì)胞受到抗原刺激后，分化、增殖、轉(zhuǎn)化為致敏T細(xì)胞，當(dāng)相同抗原再次進(jìn)入機(jī)體，致敏T細(xì)胞對(duì)抗原的直接殺傷作用及致敏T細(xì)胞所釋放的細(xì)胞因子的協(xié)同殺傷作用。細(xì)胞免疫還應(yīng)該包括原始的吞噬作用以及NK細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用。

免疫耐受：免疫耐受是指對(duì)抗原特異性應(yīng)答的T細(xì)胞與B細(xì)胞，在抗原刺激下，不能被激活，不能產(chǎn)生特異性免疫效應(yīng)細(xì)胞及特異性抗體，從而不能執(zhí)行正常免疫應(yīng)答的現(xiàn)象。

免疫毒性：機(jī)體對(duì)自身組織成分或細(xì)胞抗原失去免疫耐受性，導(dǎo)致自身免疫效應(yīng)細(xì)胞和自身抗體，對(duì)自身組織進(jìn)行病理性免疫應(yīng)答，引起組織結(jié)構(gòu)的損傷。

免疫排斥：免疫排斥是機(jī)體對(duì)異體細(xì)胞、組織或器官通過(guò)特異性免疫應(yīng)答使其破壞的過(guò)程。

免疫編輯：免疫系統(tǒng)在清除一些腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也對(duì)另一些腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)特性（如腫瘤的抗原性）進(jìn)行重塑，也即所謂的“免疫編輯”。被免疫編輯過(guò)的腫瘤細(xì)胞惡性程度越來(lái)越高，對(duì)免疫攻擊的抵抗力越來(lái)越強(qiáng)，直至最終摧毀機(jī)體的免疫系統(tǒng)，造成腫瘤細(xì)胞的惡性生長(zhǎng)并擴(kuò)散。

腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞（TIL）：從腫瘤組織中分離出的浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞。

單克隆抗體：由單一B細(xì)胞克隆產(chǎn)生的高度均一、僅針對(duì)某一特定抗原表位的抗體。

腫瘤免疫逃逸機(jī)制：指腫瘤細(xì)胞通過(guò)多種機(jī)制逃避機(jī)體免疫系統(tǒng)識(shí)別和攻擊，從而得以在體內(nèi)生存和增殖。

腫瘤突變負(fù)擔(dān)（TMB）：每百萬(wàn)堿基中被檢測(cè)出的，體細(xì)胞基因編碼錯(cuò)誤、堿基替換、基因插入或缺失錯(cuò)誤的總數(shù)。腫瘤突變負(fù)荷是一個(gè)具有良好前景的全新生物標(biāo)志物。TMB高與免疫治療療效呈正相關(guān)。

? ? ? ?體細(xì)胞的突變可表達(dá)成RNA/蛋白水平，產(chǎn)生新的抗原、蛋白片段或多肽段等，這些新的蛋白被自身免疫系統(tǒng)識(shí)別為非自身抗原，激活T細(xì)胞，引起免疫反應(yīng)。因此，當(dāng)每兆堿基中累積的基因變異數(shù)目增多時(shí)，就可以產(chǎn)生很多新的抗原，就越容易被免疫細(xì)胞識(shí)別。TMB-H(高腫瘤突變負(fù)荷)患者產(chǎn)生的新抗原多，腫瘤會(huì)被大量腫瘤特異性T細(xì)胞攻擊。

? ? ? ? 抗PD-1治療可以使腫瘤T細(xì)胞反應(yīng)得以更充分的發(fā)揮，因此TMB-H的腫瘤對(duì)抗PD-1治療更敏感。

人類(lèi)白細(xì)胞抗原（HLA）：人類(lèi)的主要組織相容性復(fù)合體（MHC）的表達(dá)產(chǎn)物。

DNA損傷：復(fù)制過(guò)程中發(fā)生的DNA序列永久性改變，并導(dǎo)致遺傳特征改變的現(xiàn)象。

substitutation （替換）deletion （刪除）insertion （插入）exon skipping （外顯子跳躍）

DNA修復(fù)：細(xì)胞對(duì)DNA受損傷后的一種反應(yīng)，這種反應(yīng)可能使DNA結(jié)構(gòu)恢復(fù)原樣，重新能執(zhí)行它原來(lái)的功能；但有時(shí)并非能完全消除DNA的損傷，只是使細(xì)胞能夠耐受這DNA的損傷而能繼續(xù)生存。

核苷酸切除修復(fù)（NER）、堿基切除修復(fù)（BER）、錯(cuò)配修復(fù)（MMR）和雙鏈斷裂修復(fù)（DSBR）

冷腫瘤和熱腫瘤：腫瘤的發(fā)生一定需要躲開(kāi)免疫細(xì)胞的監(jiān)控。一般有兩種情況，第一種是腫瘤細(xì)胞裝正常細(xì)胞裝得特別好，隱藏得很深，免疫細(xì)胞完全沒(méi)有發(fā)現(xiàn)異常，在顯微鏡下看，這類(lèi)腫瘤中間往往沒(méi)有免疫細(xì)胞的影子，這就是“冷腫瘤”；第二種情況是腫瘤細(xì)胞沒(méi)有裝，免疫細(xì)胞已經(jīng)識(shí)別并包圍了腫瘤細(xì)胞，但腫瘤細(xì)胞進(jìn)化過(guò)程中啟動(dòng)了免疫抑制，阻止了免疫細(xì)胞殺死癌細(xì)胞。如果我們?cè)陲@微鏡下面看這類(lèi)腫瘤，會(huì)發(fā)現(xiàn)腫瘤中其實(shí)有很多“充滿(mǎn)正義感”的免疫細(xì)胞，但它們沒(méi)能發(fā)揮作用，這就是“熱腫瘤”。對(duì)“熱腫瘤”患使用免疫檢驗(yàn)點(diǎn)抑制劑療法，就會(huì)幫助已有的免疫細(xì)胞啟動(dòng)，起到殺傷并清除癌細(xì)胞的效果。而對(duì)“冷腫瘤”，由于免疫細(xì)胞根本就不認(rèn)識(shí)腫瘤細(xì)胞，啟動(dòng)免疫系統(tǒng)也沒(méi)用，因此免疫療法效果很差。

腫瘤拓?fù)鋱D（TTG）：腫瘤微環(huán)境的空間結(jié)構(gòu)，可以清楚解析所有細(xì)胞類(lèi)型間的空間相互作用，作為腫瘤-宿主相互作用的表型。

http://m.itdecent.cn/p/e80eb4168043

https://developer.ibm.com/zh/articles/ba-cn-bigdata-survival-analysis/