肺癌預(yù)后不良占全球新發(fā)病例和死亡的大多數(shù)。肺癌最常見的亞型是肺腺癌，尤其是在非吸煙者中。目前驅(qū)動突變的分子譜正在指導(dǎo)靶向治療，腫瘤細胞中PD-L1的表達用于預(yù)測使用免疫檢查點抑制劑治療腫瘤的反應(yīng)。腫瘤免疫學最新研究進展表明，不僅癌細胞，腫瘤微環(huán)境也可以指導(dǎo)精準醫(yī)療。由于細胞的多樣性和微環(huán)境的復(fù)雜性，使得人們對腫瘤微環(huán)境進行全面深入的表征研究極具挑戰(zhàn)性。
本研究由Alexandra Trinks和Philip Bischoff等在 Oncogene?雜志上發(fā)表，題目為?Single-cell RNA sequencing reveals distinct tumor microenvironmental patterns in lung adenocarcinoma?，研究通過對10例肺腺癌和10例正常肺組織的單細胞測序數(shù)據(jù)分析，揭示了異質(zhì)性的癌細胞轉(zhuǎn)錄組及其反映的組織學分級和致癌途徑活性以及兩種不同的微環(huán)境模式。
01?單細胞RNA測序揭示肺腺癌的細胞多樣性
本研究首先對單細胞測序所獲得的114,489個高質(zhì)量細胞進行了注釋，包含上皮細胞（20,450）、免疫細胞（89,766）以及基質(zhì)細胞（4,273），這表明免疫細胞轉(zhuǎn)錄組高表達，上皮細胞的轉(zhuǎn)錄組表達因組織不同而表現(xiàn)出不同特征，在肉瘤樣本中<12%,腺泡癌樣本中>40%。上皮細胞在不同的患者中表現(xiàn)最高的異質(zhì)性。
02?腫瘤上皮細胞的腫瘤異質(zhì)性反映了分化梯度
為了進一步剖析上皮細胞在不同患者間的異質(zhì)性，本研究對上皮細胞進行了亞群細分，根據(jù)組織來源將上皮細胞分為正常/腫瘤上皮細胞，在正常上皮細胞中，有肺泡1型/2型，club細胞，纖毛細胞和少量的神經(jīng)內(nèi)分泌細胞。盡管腫瘤之間存在異質(zhì)性，但不同患者上皮腫瘤轉(zhuǎn)錄組也存在共同特征。為了強調(diào)腫瘤之間的相似性，上皮轉(zhuǎn)錄組使用低維UMAP，腫瘤細胞按組織學亞型而不是按照患者聚集，第一主成分（PC1）沿組織學等級呈梯度分布。此外，本研究發(fā)現(xiàn)在“肺泡/club細胞樣”腫瘤上皮細胞中PI3K信號傳導(dǎo)得分較高，“未分化”的JAK/STAT、缺氧、EGFR和TGFβ信號傳導(dǎo)的通路活性評分較高。這些結(jié)果表明不同肺腺癌患者的腫瘤上皮細胞在從未分化到肺泡/club細胞樣表型的譜系上表現(xiàn)出的轉(zhuǎn)錄模式與不同的致癌途徑活性相關(guān)。
03?肺腺癌的腫瘤微環(huán)境具有兩種模式
為了分析腫瘤微環(huán)境中可變細胞的患病率，該研究計算了患者骨髓、淋巴、內(nèi)皮和成纖維細胞/肌肉細胞的比例，主成分分析結(jié)果表明，腫瘤基于腫瘤微環(huán)境的細胞組成形成的亞群有兩種模式，一種是腫瘤以正常肌成纖維細胞、非炎癥性單核細胞來源的巨噬細胞、NK細胞、髓樣樹突狀細胞和常規(guī)T細胞為標志的N3MC模式；另一種腫瘤的特征是癌癥相關(guān)的肌成纖維細胞，促炎單核細胞來源的巨噬細胞，漿細胞樣樹突狀細胞和耗竭的CD8+T細胞，稱為CP2E模式。
結(jié)論和意義
本研究采用單細胞RNA測序方法分析肺腺癌腫瘤微環(huán)境中的腫瘤上皮細胞及相關(guān)非惡性細胞。研究發(fā)現(xiàn)患者腫瘤微環(huán)境的異質(zhì)細胞組成遵循與癌細胞分化等級相關(guān)的特定模式，揭示了微環(huán)境模式的潛在預(yù)后相關(guān)性，并可能有助于預(yù)測治療反應(yīng)并發(fā)現(xiàn)未來治療方法的可能靶細胞群。
參考文獻：
Bischoff P, Trinks A, Obermayer B, Pett JP, Wiederspahn ?J, Uhlitz F, Liang X, Lehmann A, Jurmeister P, Elsner A, Dziodzio T, Rückert JC, Neudecker J, Falk C, Beule D, Sers C, Morkel M, Horst D, Blüthgen N, Klauschen F. Single-cell RNA sequencing reveals distinct tumor microenvironmental patterns in lung adenocarcinoma. Oncogene. 2021 Dec;40(50):6748-6758. doi: 10.1038/s41388-021-02054-3. Epub 2021 Oct 18. PMID: 34663877; PMCID: PMC8677623.
