乙肝

所屬類別 :

疾病

醫(yī)學內(nèi)容僅供參考，不能視為治病就醫(yī)依據(jù)

乙型病毒性肝炎(viral hepatitis type B，簡稱乙肝)系由乙肝病毒(HBV)引起，以乏力、食欲減退、惡心、嘔吐、厭油、肝大及肝功能異常為主要臨床表現(xiàn)。部分病例有發(fā)熱和黃疸；少數(shù)病例病程遷延轉(zhuǎn)為慢性，或發(fā)展為肝硬化甚至肝癌；重者病情進展迅猛可發(fā)展為重型肝炎；另一些感染者則成為無癥狀的病毒攜帶者。

基本信息

西醫(yī)學名

乙型病毒性肝炎

所屬科室

內(nèi)科 - 消化內(nèi)科

發(fā)病部位

肝臟

主要癥狀

不同類型癥狀不同

主要病因

乙型肝炎病毒感染

傳染性

有傳染性

傳播途徑

血液傳播，母嬰傳播，性傳播，皮膚粘膜破損傳播，等

目錄1癥狀體征

2用藥治療

3飲食保健

4預防護理

5病理病因

6疾病診斷

7檢查方法

8并發(fā)癥

9預后情況

10發(fā)病機制

折疊編輯本段癥狀體征

潛伏期6周～6月，一般為3個月左右。

1.急性乙型肝炎

(1)急性黃疸型肝炎[1]：按病程可分為3期，總病程2～4個月。黃疸前期：起病較緩，主要為厭食、惡心等胃腸道癥狀及乏力。少數(shù)有呼吸道癥狀，偶可高熱、劇烈腹痛，少數(shù)有血清病樣表現(xiàn)。本期持續(xù)數(shù)天至2周，黃疸期：鞏膜及皮膚黃染明顯，于數(shù)日至2周內(nèi)達高峰。黃疸出現(xiàn)后，發(fā)熱漸退，食欲好轉(zhuǎn)，部分病人消化道癥狀在短期內(nèi)仍存在。肝大，質(zhì)軟，有叩痛及壓痛。約有5%～10%的病人脾大。周圍血白細胞一般正?；蛏缘停珹LT(血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶)顯著升高，此期持續(xù)2～6周?；謴推冢狐S疸漸退，各種癥狀逐步消失，肝脾回縮至正常，肝功能恢復正常，本期持續(xù)4周左右。

(2)急性無黃疸型肝炎：起病徐緩，癥狀類似上述黃疸前期表現(xiàn)，不少病人癥狀不明顯，在普查或查血時，偶爾發(fā)現(xiàn)血清ALT升高，病人多于3個月內(nèi)逐漸恢復，約有5%～10%轉(zhuǎn)為慢性肝炎。

乙肝宣傳漫畫2.慢性乙型肝炎肝炎病程超過半年，亦可隱匿發(fā)病，常在體檢時發(fā)現(xiàn)。癥狀多種多樣，反復發(fā)作或遷延不愈。消化功能紊亂癥狀多見，表現(xiàn)為食欲缺乏、厭油、惡心、腹脹、便溏等。多數(shù)病人有乏力、肝區(qū)不適。常于勞累、情緒改變、氣候變化時癥狀加重。部分病人有低熱及神經(jīng)功能紊亂表現(xiàn)，如頭昏、失眠、多夢或嗜睡、注意力不集中、記憶力減退、急躁易怒、周身不適、腰腿酸軟等。部分病人可有出血傾向，表現(xiàn)為齒齦出血、鼻出血、皮下出血點或淤斑。少數(shù)病人無任何自覺癥狀。中、重度慢性肝炎病人健康狀況下降，可呈肝性病容，表現(xiàn)為面色晦暗，青灰無華?？梢姼握?、蜘蛛痣，肝脾腫大，質(zhì)地中等或較硬，有觸、叩痛，脾臟可進行性腫大。部分病人發(fā)生內(nèi)分泌紊亂，出現(xiàn)多毛、痤瘡、睪丸萎縮、男性乳房發(fā)育、乳頭色素沉著，乳房可觸及界限清楚的硬塊。實驗室檢查顯示ALT及膽紅素反復或持續(xù)升高，AST（天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶）?？缮撸糠植∪藃-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、精氨酸琥珀酸裂解酶(ASAL)、堿性磷酸酶也升高。膽堿酯酶及膽固醇明顯減低時常提示肝損害嚴重。靛青綠留滯試驗及餐后2h血清膽汁酸測定可較靈敏地反映肝臟病變。中重度慢性肝炎病人清蛋白(A)降低，球蛋白(G)增高，A/G比值倒置，γ球蛋白和IgG亦升高。凝血酶原的半壽期較短，能及時反應肝損害的嚴重程度，凝血因子V、Ⅶ常減少。部分病人可出現(xiàn)自身抗體，如抗核抗體、抗平滑肌抗體，抗線粒體抗體，類風濕因子及狼瘡細胞等陽性。

肝外系統(tǒng)表現(xiàn)可發(fā)生于病毒性肝炎的任何病期，以慢性肝炎為多見。消化系統(tǒng)可有膽囊炎、膽管炎、胃炎、胰腺炎等；呼吸系統(tǒng)可有胸膜炎、肺炎；腎臟可有腎小球腎炎、腎小管酸中毒等；循環(huán)系統(tǒng)可有結(jié)節(jié)性多動脈炎、心肌炎、心包炎等；血液系統(tǒng)可有血小板減少性紫癜、粒細胞缺乏癥、再生障礙性貧血和溶血性貧血等；皮膚可見痤瘡、嬰兒丘疹性皮炎(Gianotti病)、過敏性紫癜、面部蝶形紅斑等；神經(jīng)系統(tǒng)可有腦膜炎、脊髓炎、多發(fā)性神經(jīng)炎、格林-巴利綜合征等；還可有關節(jié)炎、關節(jié)痛等癥。病毒性肝炎時肝外系統(tǒng)表現(xiàn)的發(fā)生與下列因素有關：①病毒的侵犯及機體對病毒感染的反應。②免疫復合物的形成和沉積。③機體細胞免疫反應引起的病變。④繼發(fā)于肝實質(zhì)損害的影響。

3.重型乙型肝炎

(1)急性重型肝炎：又稱暴發(fā)型肝炎。初起類似急性黃疸型肝炎，但病情發(fā)展迅猛。起病10天內(nèi)出現(xiàn)精神癥狀，如興奮、性格行為反常、答非所問、日夜倒錯、步履不穩(wěn)、視物不清、昏迷等癥狀。黃疸迅速加深，肝濁音界迅速縮小，有撲擊樣震顫及病理反射。病程中出現(xiàn)明顯出血傾向、低血糖、高熱、腹水。發(fā)生腦水腫概率高，部分病人發(fā)生腦病。晚期發(fā)生頑固性低血壓、急性腎功衰竭。病人周圍血白細胞總數(shù)升高，血清膽紅素＞171μmol/L，或平均每日以17.1～34.2μmol/L的速度迅速增長。多數(shù)病人出現(xiàn)酶疸分離現(xiàn)象。病情危重、預后甚差，病程常不超過3周。

(2)亞急性重型肝炎：又稱亞急性重型肝炎。發(fā)病時常類似急性黃疸型肝炎。癥狀較嚴重，病人極度乏力，明顯食欲缺乏，頻繁惡心嘔吐，腹脹難忍，出現(xiàn)腹水。肝界進行性縮小，黃疸迅速上升，血清膽紅素大于171μmol/L，明顯出血傾向，凝血酶原時間延長、活動度小于40%。血清蛋白降低，A/G比值倒置，早期ALT上升，隨后出現(xiàn)酶疸分離，AST/ALT比值＞1。肝性腦病常出現(xiàn)在病程后期，后期還可出現(xiàn)嚴重出血、電解質(zhì)紊亂，肝-腎綜合征，嚴重感染，發(fā)生多臟器衰竭。病程較長，可達數(shù)月。部分病人可恢復，但多發(fā)展為壞死后肝硬化。

(3)慢性重型肝炎：臨床表現(xiàn)酷似亞急性重型肝炎。但它是在慢性肝炎、肝硬化或乙肝病毒攜帶狀態(tài)的基礎上，發(fā)生了嚴重肝功能損害?？捎陕愿窝追磸桶l(fā)作，漸進性加重而成為慢性重型肝炎，亦可起病如同急性或亞急性重型肝炎，死后尸解證實診斷。主要表現(xiàn)為黃疸進行性加深，凝血酶原活動度進行性下降，出現(xiàn)難以消退的大量腹水、反復嚴重感染，難以糾正的電解質(zhì)紊亂。此型病人常有低氧血癥，存在通氣換氣障礙。近年由于治療的加強，半數(shù)以上病人不出現(xiàn)肝性腦病，或僅在臨終前出現(xiàn)，常因上消化道出血、肝-腎綜合征及嚴重感染而死亡。

4.淤膽型肝炎急性淤膽型肝炎起病類似急性黃疸型肝炎，但自覺癥狀較輕，黃疸進行性加重并持續(xù)3周以上，病人皮膚瘙癢，大便色變淺，短期內(nèi)可呈灰白色。肝大，血清膽紅素明顯升高，以直接膽紅素為主。R-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、堿性磷酸酶、膽固醇及血清膽汁酸均升高。疾病初起，ALT明顯升高，但很快下降，出現(xiàn)酶疸分離。部分病人入院時凝血酶原活動度下降，但經(jīng)補充維生素K1，3～7天后即迅速得到糾正。B超檢查無肝外梗阻表現(xiàn)。

折疊編輯本段用藥治療

乙肝疫苗漫畫1.急性肝炎的治療急性病毒性肝炎一般具有自限過程，注意適當休息。癥狀較重，有黃疸者應臥床休息。給予清淡、富含營養(yǎng)且易消化吸收的飲食，注意蛋白質(zhì)及維生素的攝入。惡心嘔吐致影響進食、熱量不足者應每日輸液補充。根據(jù)病人不同征象采用相應的中藥成方或辨證施治，對于緩解癥狀、縮短病程、減少并發(fā)癥是有利的。絕大多數(shù)急性肝炎不需要抗病毒治療。但對于病程遷延超過8周，頻繁復發(fā)者可考慮采用抗病毒療法。一般多不主張應用腎上腺皮質(zhì)激素，并避免應用對肝臟有損害的飲食和藥物。

2.慢性肝炎的治療

(1)抗病毒藥物：

①干擾素(IFN)：IFN是目前最常用的抗病毒藥物。其抑制病毒復制具有廣譜性、間接性、種屬特異性及受性依賴性。α-IFN的常用劑量為3～5MU/次，每周3次，療程4～6個月。也可采用3～5MU/d，1次/d，1個月后改為每周3次，療程同上?？勺们閼?～2個療程。較小劑量(如1Mu/次)達不到治療效果，更大劑量(如＞10MU/次)，易出現(xiàn)不良反應，對治療不能耐受的病例增加。適當延長療程可以減少反跳。治療后約有40%的病人可獲得持久治療反應，即HBVDNA(斑點雜交法)消失，HBeAg轉(zhuǎn)陰，ALT降至正常或基本正常，大部分病人抗-HBe轉(zhuǎn)陽，隨訪1年，仍保持穩(wěn)定不變。經(jīng)α-IFN治療后HBsAg轉(zhuǎn)陰病人約占10%左右，一般發(fā)生在治療中或治療結(jié)束后3個月內(nèi)。持久治療效應病人在治療結(jié)束后一年，肝活檢顯示較治療前有明顯好轉(zhuǎn)。獲持久治療效應的病人，約有20%～30%可復發(fā)，復發(fā)者多數(shù)為治療不夠充分，如重復治療，一般仍有良好反應。

②單磷酸阿糖腺苷(AraAMP)：能選擇性抑制DNA多聚酶，從而抑制病毒DNA合成。用法：每日10mg/kg，肌肉注射或靜脈滴注，6天后減半量，療程1個月。停藥后易復發(fā)。

③阿昔洛韋(ACV)：屬于核苷類似物，對病毒DNA多聚酶具有抑制作用。劑量為每日15mg/kg，靜脈滴注，30天為1療程，根據(jù)情況可重復療程。

④其他核苷類似物，如拉米夫定(Lamivudine，3TC)為胞嘧啶核苷類似物，抑制病毒反轉(zhuǎn)錄酶，動物實驗顯示對鴨、土撥鼠肝炎病毒有抑制作用。成人用量為每日100mg，口服，經(jīng)1～2個月治療后多數(shù)病人HBVDNA可轉(zhuǎn)陰，ALT也隨之下降但停止治療后易反跳。泛昔洛韋(Famciclovir)為鳥嘌呤核苷類似物，經(jīng)歐洲、澳大利亞多中心研究，認為抗HBV復制效果與3TC相似。

⑤利巴韋林(Ribavirin)：為單磷酸肌苷(IMP)脫氫酶抑制劑，抑制IMP，從而阻止病毒核酸合成。與α－IFN合用治療丙型肝炎可增強療效。也可單獨用于IFN有抗藥性病例。成人劑量10～15mg/(kgd)，肌注或靜脈滴注或0.8～1.2g/d，分次口服，療程3～6個月。個別病人用藥后發(fā)生輕度溶血性貧血，適當減量可恢復，個別有血中尿酸水平升高，無需停藥。

⑥膦甲酸鈉(PFA)：為焦磷酸類似物，當病毒RNA或DNA合成時，作用于反轉(zhuǎn)錄酶，抑制DNA多聚酶活性。成人應用60mg/(kgd)，緩慢滴注，可用2～3周?？梢鸲嘞到y(tǒng)不良反應，腎功能不足需減量用藥。

⑦苦味葉下珠：屬大戟科油柑屬中藥，味苦、性涼，對四氯化碳和氨基半乳糖誘導的肝細胞毒性具有保護作用，其抗HBV效能，實驗結(jié)果差異較大，此類藥有600多種，產(chǎn)地不同、采集時間不同可能效果也不同。有報告廣西產(chǎn)葉下珠加環(huán)丙沙星可增強抗病毒作用。

目前常用的抗病毒藥物只能抑制HBV復制，從而緩解炎癥活動性，對整合病毒無作用，對肝細胞核內(nèi)HBV的超螺旋共HBeAg、HBVD

折疊編輯本段飲食保健

(一)急性乙肝肝炎的飲食

在急性肝炎早期，病人常有明顯的惡心、嘔吐和食欲差，此時病人所吃的食物往往不能滿足身體的需要。因此這個階段可進食以碳水化合物如面條和粥等易消化、清淡的食品為主，適量蔬菜和水果，少量多餐。飲食應以病人感到舒適的量和頻次為原則，不可強求病人多進食。

在急性肝炎恢復期，病人惡心、嘔吐癥狀消失、食欲明顯改善，應適當增加蛋白質(zhì)和不飽和脂肪酸的攝入。蛋白質(zhì)來源可選擇大豆制品、奶、雞肉、淡水鮮魚等脂肪含量少的優(yōu)質(zhì)蛋白，不飽和脂肪酸主要來源于植物油，飲食量要逐漸增加、循序漸進。這里特別強調(diào)的是，在急性肝炎、尤其是恢復期，大量攝入蔗糖、葡萄糖容易造成肝細胞脂肪變性，反而對肝炎恢復不利。

(二)慢性乙肝肝炎的飲食

慢性肝炎的特點就是反復出現(xiàn)肝臟炎癥的加重和緩解，因此要根據(jù)肝臟功能的狀況來調(diào)整飲食方案。慢性肝炎的緩解期肝功能檢查接近正常，沒有明顯的消化道癥狀，此時強調(diào)均衡飲食。

1、提供適當?shù)臒崃?/h1>

2、足量的蛋白質(zhì)供給可以維持氮平衡，改善肝臟功能，有利于肝細胞損傷的修復與再生。

3、供給適量的碳水化物：碳水化物應提供總熱量的50-70%，適量的碳水化合物不僅能保證慢性肝炎病人總熱量的供給，而且能減少身體組織蛋白質(zhì)的分解、促進肝臟對氨基酸的利用、增加肝糖原儲備、增強肝細胞的解毒能力。

4、適當限制脂肪飲食：脂肪是三大營養(yǎng)要素之一，其所提供的不飽和脂肪酸是身體的必需營養(yǎng)素，其他食物無法代替，所以不必過分地限制。另外，攝入適量的脂肪有利于脂溶性維生素(如維生素A、E、K等)等的吸收。由于慢性肝炎病人的食欲下降，經(jīng)常合并膽囊疾病，脂肪性食物常常攝入不足，慢性肝炎病人需要進食適當量的脂肪食物，但過度限制脂肪是不合適的。全日脂肪供給量一般在40-60g，或占全日總能量的25%左右為宜。對伴有脂肪肝、高脂血癥者、膽囊炎急性發(fā)作期的慢性肝炎病人則應限制脂肪。

5、補充適量的維生素和礦物質(zhì)：維生素對肝細胞的解毒、再生和提高免疫等方面有重要作用。維生素常作為慢性肝炎的輔助治療藥物。補充維生素主要以食物補充為主，在攝入不足的情況下適量補充維生素制劑還是有益的。慢性肝炎患者容易發(fā)生缺鈣和骨質(zhì)疏松，堅持飲用牛奶或適當服用補鈣藥物是有必要的。

6、戒酒、避免損害肝臟的物質(zhì)攝入：乙醇能造成肝細胞的損害，慢性肝炎病人肝臟對乙醇的解毒能力下降。即使少量飲酒也會使加重肝細胞損害，導致肝病加重，因此肝炎病人應戒酒。

折疊編輯本段預防護理

乙肝漫畫?1.管理傳染源對于乙型肝炎病人可不定隔離日期，對于住院病例，只要肝功穩(wěn)定就可以出院，對恢復期HBsAg攜帶者應定期隨訪。對直接接觸入口食品的人員及保育人員，應每年定期作健康體檢，急性期患者痊愈后半年內(nèi)持續(xù)正常，HBsAg轉(zhuǎn)陰者，可恢復原工作。慢性患者應調(diào)離直接接觸入口食品和保育工作。疑似病例未確診前，應暫停原工作。按國家規(guī)定要求，嚴格篩選獻血員。

HBsAg攜帶者是指HBsAg陽性，無肝炎癥狀體征，各項肝功能檢查正常，經(jīng)半年觀察無變化者。此類人員不應按現(xiàn)癥肝炎病人處理，除不能獻血及從事直接接觸入口食品和保育工作外，可照常工作和學習，但要加強隨訪。攜帶者要注意個人衛(wèi)生和行業(yè)衛(wèi)生，防止自身唾液、血液和其他分泌物污染周圍環(huán)境。所用食具、修面用具、牙刷、盥洗用具應與健康人分開。

2.切斷傳播途徑加強衛(wèi)生教育和管理工作。防止醫(yī)源性傳播，確保一人一針一管一消毒，提倡一次性注射器，對帶血污染物品徹底消毒處理。加強血液制品管理。

3.易感人群保護乙肝疫苗高效安全，可按0、1、6月程序，三角肌肌注。血源疫苗每次10～30μg，重組疫苗5～10μg。產(chǎn)生的抗-HBs效價與保護作用呈正相關關系，一般認為＞10U/L才具有保護作用。對于血液透析病人和其他免疫損害者應加大接種劑量或次數(shù)。乙型肝炎免疫球蛋白(HBIg)主要用于HBeAg陽性母親的新生兒，可與乙肝疫苗聯(lián)合使用，國內(nèi)生產(chǎn)的HBIg多數(shù)為U/ml，用量應為0.075～0.2ml/kg。

折疊編輯本段病理病因

乙型肝炎病毒(HBV)為直徑42～47nm的球形顆粒(Dane顆粒)，由外殼與核心兩部分組成。外殼有許多小球狀顆粒，只含病毒表面抗原(HBsAg)。核心含環(huán)狀雙股脫氧核糖核酸(DNA)、DNA多聚酶、核心抗原(HBcAg)和e抗原(HBeAg)。雙股DNA的正鏈短且不完整，長度僅為負鏈的50%，不含開放讀碼區(qū)，不能編碼蛋白。負鏈完整，長度恒定，約含3200個核苷酸，有4個大開放讀碼區(qū)，可編碼全部病毒蛋白：①S區(qū)基因。編碼病毒外殼蛋白(HBsAg)，分為S、前S1、前S2基因區(qū)共同編碼3種外殼蛋白肽段，即主蛋白由S基因編碼，中蛋白由前S2和S基因編碼，大蛋白由前S1、前S2和S基因編碼。3種外殼蛋白的功能和性質(zhì)有所不同；②C基因。編碼核心抗原蛋白及其可溶成分e抗原，前C基因區(qū)可能在HBV的裝配和分泌中起作用；③P基因。其翻譯產(chǎn)物為病毒的DNA多聚酶；④X基因。編碼HBxAg，存在于HBsAg或HBcAg陽性病例的肝細胞核內(nèi)，可能是一種轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白。

在HBV感染者的血清中存在3種不同形態(tài)的病毒顆粒，即小球形顆粒(直徑22nm)、管狀顆粒(直徑22nm、長度100～1000nm)、Dane顆粒(直徑42nm)。前二者分別為過剩的HBV外殼蛋白和不完整或空心的顆粒，無傳染性，僅Dane顆粒在肝細胞中復制，具有傳染性。黑猩猩及恒河猴為易感動物。HBV可在人腎和猴腎細胞、人羊膜細胞中生長，可從上述組織培養(yǎng)液中檢出HBcAg，并引起細胞病變。

HBV抵抗力強，煮沸30min121℃高壓蒸汽15min160℃干熱2h、環(huán)氧乙烷1.6g/L45min、0.5%二氯異氰尿酸鈉30min、0.5%碘附10min、2%堿性戊二醛、0.5%過氧乙酸7min可滅活。醇類、季銨鹽類、氯己定不易滅活。紫外線照射30min可殺滅HBV。

HBsAg的亞型及其意義：HBsAg的組抗原決定簇“a”是共同的，亞型d和y，w和r互為等位基因，因而分為4個主要亞型：adw、adr、ayw和ayr。W亞型又可分為Wl、W2、W3和W4。HBsAg的亞型分布因地域、時間和民族而異。我國漢族以adr為主，adw次之；少數(shù)民族以ayw居多、ayr罕見。應用亞型單克隆抗體研究證明，d與y、w與r可以共同存在于同一抗原顆粒上，形成adwr、aywr、adyw或adyr等復合亞型。HBsAg各亞型間，雖然由于有組抗原決定簇“a”，存在一定的交叉免疫，但這種交叉免疫是不完全的。

折疊編輯本段疾病診斷

具有消化道癥狀、黃疸、肝脾大及ALT升高等肝炎表現(xiàn)的疾病很多，需認真詢問病史、細致全面地進行體格檢查，結(jié)合必要的化驗檢查及影像學檢測，進行全面綜合分析，方可作出正確診斷。

1.其他病毒引起的肝炎較多見者為EB病毒引起的傳染性單核細胞增多癥，成人巨細胞病毒肝炎，單純皰疹病毒、腺病毒、風疹病毒、麻疹病毒、黃熱病毒、人免疫缺陷病毒及柯薩奇病毒B群均可引起肝臟損害及類似肝炎的表現(xiàn)，但各有其相應臨床特點，血清病原學檢查可資鑒別。

2.其他肝膽疾病如脂肪肝、藥物性肝損害、乙醇性肝病、自身免疫性肝炎、膽汁性肝硬化、硬化性膽管炎、中毒性肝炎、肝豆狀核變性及膽石癥等病均需鑒別。

3.能引起ALT升高及肝脾大的疾病及藥物如傷寒、斑疹傷寒、瘧疾、中華支睪吸蟲病、布魯氏分枝桿菌病、慢性血吸蟲病、惡性組織細胞增生癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、白血病、肝淀粉樣變性和原發(fā)性肝細胞性肝癌等及藥物性肝損害。

4.細菌感染引起的肝損害如敗血癥、中毒性休克、大葉性肺炎、急性腎盂腎炎、肺結(jié)核、胸膜炎、肝結(jié)核及肝膿腫等。

5.各種因素引起的淤血肝如心肌梗死、心肌炎、馬方綜合征、心力衰竭及布-加綜合征所致之淤血肝。

6.消化系統(tǒng)疾病如急慢性胃炎、胃及十二指腸潰瘍、胰腺炎、膽囊炎及一些腸寄生蟲可引起ALT輕度升高，亦應注意鑒別。

7.重型肝炎需與妊娠急性脂肪肝、四環(huán)素急性脂肪肝、重癥黃疸出血型

折疊編輯本段檢查方法

實驗室檢查：

1.血象白細胞總數(shù)正?；蛏缘?，分類計數(shù)中性粒細胞可減少，淋巴細胞相對增多。

2.尿急性黃疸型肝炎病人在黃疸出現(xiàn)前尿膽紅素及尿膽原即可陽性。

3.肝功能試驗

(1)血清膽紅素：病人在黃疸期血清膽紅素逐日升高，多在1～2周內(nèi)達高峰。

(2)血清酶測定：血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)：在黃疸出現(xiàn)之前就開始上升，在病極期達峰值，急性肝炎可有極高的酶活性，恢復期隨血清膽紅素緩慢下降。慢性肝炎時ALT可反復波動，重型肝炎在膽紅素急劇上升時ALT反而下降，稱為“酶疸分離”，這是病情重篤之征象。

天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)：AST約4/5存在于細胞線粒體(ASTm)、1/5在細胞液(ASTs)中，線粒體損傷時，血清AST明顯升高，反映肝細胞病變的嚴重性。

在病毒性肝炎時，ALT值高于AST值，尤其在急性病例，AST增高幅度不及ALT。慢性病毒性肝炎病變持續(xù)活動時ALT/AST比例接近1，肝硬化時AST、增高常較ALT顯著。

ALT、AST除在病毒性肝炎活動期可增高外，其他肝臟疾病(如肝癌、毒物、藥物或酒精性肝損害等)、膽道疾患、胰腺炎、心肌病變、心力衰竭等多種疾病時亦可升高，應注意鑒別。

血清乳酸脫氫酶(LDH)、膽堿酯酶(CHE)、r-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(r-GT)等在急慢性肝損害時都可有改變，但靈敏度及改變幅度均遠不及轉(zhuǎn)氨酶。血清堿性磷酸酶(ALP)在肝內(nèi)外膽管梗阻、肝占位性病變時可明顯升高。r-GT在膽汁淤積和肝細胞損害時可增高，可用其來鑒別ALP增高是否與肝膽疾病相關。酗酒也可引起r-GT增高。慢性肝炎在排除膽道疾病后，r-GT增高表示病變?nèi)曰顒?，肝衰竭時肝細胞微粒體嚴重損壞，r-GT合成減少，血r-GT也下降。

(3)蛋白代謝功能試驗：低白蛋白(Alb)血癥是肝臟疾病的一個重要指標，其降低程度取決于肝病的重度和病期。低Alb血癥和高球蛋白血癥是診斷肝硬化的特征性血清學指標。血清前Alb因其半衰期僅1.9天，故在肝實質(zhì)損害時，變化更為敏感，下降幅度與肝細胞損害程度相一致，其變化機制與Alb相似。

甲胎蛋白(AFP)：在急性病毒性肝炎、慢性肝炎和肝硬化(活動性)時可有短期低、中度升高，AFP的增高標志肝細胞的再生活躍，在有廣泛肝細胞壞死的病人中，AFP增高可能預后較好。病人出現(xiàn)極高的血清AFP水平，以肝細胞性肝癌可能性最大。

血氨測定：重型肝炎肝衰竭時不能將氨合成為尿素排泄；肝硬化門-體側(cè)支循環(huán)良好病人血氨均可增高。氨抑制腦血流、糖代謝及能量供應，并且直接作用于神經(jīng)元膜。氨中毒是肝性昏迷的主要原因之一，但血氨水平與腦病的發(fā)生和重度也可不一致。

血漿氨基酸譜分析對肝性腦病的診斷及預后有重要意義，重型肝炎和肝硬化病人的支鏈氨基酸接近正?；驕p少，芳香族氨基酸明顯升高，致使支/芳比值下降(正常3.0～3.5)，肝性腦病時甚至可倒置。

(4)凝血酶原時間(PT)及活動度(PTA)：肝病時相關凝血因子合成減少，可引起PT延長，PT延長程度標志著肝細胞壞死和肝功能衰竭的程度，且其相關凝血因子半壽期很短，如Ⅶ(4～6h)、Ⅹ(48～60h)、Ⅱ(72～96h)，因而能較迅速反映肝衰竭情況。重型肝炎PTA多在40%以下，PTA降至20%以下，常常預示預后不良。PT延長也可見于先天性凝血因子缺陷者，彌漫性血管內(nèi)凝血時及維生素K缺乏者等情況，應注意鑒別。

(5)脂質(zhì)代謝有關試驗：血清總膽固醇(TC)在重型肝炎時明顯降低，有人認為TC＜2.6mmol/L時預后甚差。在淤膽型肝炎及肝外阻塞時TC可明顯增高。血清三酰甘油(TG)在肝細胞損傷和肝內(nèi)外阻塞性黃疸時可增高。

4.肝纖維化的血清學診斷慢性肝病時細胞外基質(zhì)(ECM)的形成與基質(zhì)的降解失衡，致ECM過度沉積而形成纖維化。檢測血清中的基質(zhì)成分、其降解產(chǎn)物和參與代謝的酶，可作為診斷肝纖維化的血清標志物。

5.HBV病毒標志物的檢測HBV抗原抗體系統(tǒng)的意義：

(1)HBsAg與抗－HBs：HBV感染者血清轉(zhuǎn)氨酶升高前2～8周，血清中即可檢出HBsAg。HBsAg是急性HBV感染較早出現(xiàn)的抗原，一般持續(xù)2～6個月轉(zhuǎn)陰。慢性肝炎、肝炎肝硬化以及HBsAg攜帶者血清中均可呈現(xiàn)陽性反應并持續(xù)半年以上。HBsAg陽性是HBV感染的標志之一，并不能反映病毒復制、傳染性及預后。

抗－HBs出現(xiàn)于HBV感染恢復好轉(zhuǎn)期或接種乙肝疫苗后，是中和抗體，反映機體對HBV具有保護性免疫力?？梗璈Bs的效價與保護能力呈平行關系，滴度低于1萬U/L時，不能防止HBV再感染。少數(shù)患者受染后早期出現(xiàn)抗－HBs與HBsAg形成的免疫復合物，引起皮疹、關節(jié)炎、腎炎等。一過性HBsAg陽性的患者，血清中可能檢測不出抗-HBs。慢性HBV攜帶者由于免疫耐受，B細胞形成抗體能力缺陷，難以產(chǎn)生抗-HBs?；技毙灾匦透窝讜r，機體的免疫反應亢進，可產(chǎn)生高滴度的抗-HBs。

另外，用合成肽分析已證實HBV前S1是吸附于靶細胞的配體，前S2在吸附中起輔助作用。HBV對末梢血單核細胞的吸附主要涉及前S2。前S1和前S2的主要臨床意義在于：①作為病毒復制的指標；②可作為對藥物療效評價的參考指標之一。前S1和前S2抗體見于乙型肝炎急性期和恢復早期，表示病毒正在或已被清除，預后好。在HBsAg攜帶者及慢性乙型肝炎患者血清中均查不到前S抗體，前S抗體遲遲不出現(xiàn)，意味預后較差。

(2)HBeAg與抗-HBe：血清HBeAg陽性可見于急、慢性肝炎和無癥狀攜帶者。自HBV感染潛伏期的早期至臨床癥狀出現(xiàn)10周，在血清中可以測到。以后逐漸減弱至消失。急性乙型肝炎發(fā)病后3～4個月后HBeAg轉(zhuǎn)陰表示預后良好。HBeAg持續(xù)陽性提示肝臟炎癥向慢性發(fā)展。HBeAg與HBVDNA、DNA聚合酶活性及Dane顆粒密切相關，為病毒血癥的標志，表明患者具有傳染性。

抗-HBe出現(xiàn)于HBeAg消失后，抗-HBe陽性表明傳染性減弱或消失，但在部分慢性乙肝患者或攜帶者中，雖抗-HBe陽性，血循環(huán)中仍可檢出HBVDNA，表明抗-HBe陽性并不一定無傳染性。慢性肝炎、肝硬化及肝

其他輔助檢查：

肝超聲波檢查和心電圖有異常改變。

折疊編輯本段并發(fā)癥

1.肝性腦病由嚴重肝病引起，是以代謝紊亂為基礎，以意識改變和昏迷為主要表現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂的綜合征。肝性腦病的發(fā)病機制尚未完全闡明，一般認為與以下因素有關：①氨及多種毒性物質(zhì)的蓄積，嚴重肝病時，肝臟解毒功能減低，腸源性及代謝產(chǎn)生的各種毒性物質(zhì)(氨、硫醇、短鏈脂肪酸、酚及中分子物質(zhì)等等)在體內(nèi)潴積，使中樞神經(jīng)系統(tǒng)中毒。②氨基酸代謝紊亂和偽性神經(jīng)傳導遞質(zhì)的產(chǎn)生：芳香族氨基酸(苯、丙、酪、色氨酸)在肝衰竭時血漿含量升高，支鏈氨基酸(纈、異亮、亮氨酸)在肌肉和脂肪組織內(nèi)降解，肝衰竭時因繼發(fā)性高胰島素血癥的影響而降解加速，其血漿水平降低。大量芳香族氨基酸(AAA)入腦抑制神經(jīng)遞質(zhì)的合成，從而影響腦組織正常生理活動。③γ-氨基丁酸(GABA)增多：GABA是很強的一種抑制性神經(jīng)傳導遞質(zhì)，主要來源于腸道，經(jīng)肝臟代謝，肝衰竭時，降解減少，血、腦中濃度明顯增高，GABA受體數(shù)量增多、活性增強。④發(fā)生Ⅲ-Ⅳ度肝性腦病時，約86%可伴有腦水腫，慢性肝衰竭尸檢病例65.8%有顯著腦水腫，腦部病變程度與昏迷持續(xù)時間及嚴重程度有相關性。各種毒性物質(zhì)可抑制腦組織Na-K-ATP酶活性，導致Na、K進入細胞內(nèi)，重型肝炎病人腦氨及谷氨酰胺增加，后者隨Na進入細胞內(nèi)，帶進一定量水，促進腦細胞水腫，動物實驗可見給予谷氨酰胺合成抑制劑則腦水腫不發(fā)生。腦缺血、缺氧、能量代謝異常等均可促使腦水腫的發(fā)生。

從臨床表現(xiàn)看，肝性腦病大致可分為急性型和慢性型，前者見于急性重型肝炎，除有嚴重肝損害的臨床表現(xiàn)外，常出現(xiàn)精神、神經(jīng)癥狀和體征，少數(shù)病人可誤診為精神病。慢性肝性腦病常見于肝硬化病人，特別是門-體靜脈分流者，腦病可反復發(fā)作。常見誘發(fā)因素有消化道出血、感染、高蛋白飲食、低鉀、大量利尿、放腹水及便秘等等。根據(jù)精神、神經(jīng)癥狀、體征，常將肝性腦病的程度分為4度或4級。

2.出血出血是重型肝炎常見而嚴重的并發(fā)癥，是導致患者死亡的重要原因之一。重型肝炎發(fā)生出血的機制是多方面的，嚴重肝臟功能受損時，凝血因子減少，如凝血因子Ⅰ降低，Ⅱ、V、Ⅶ、Ⅸ、X因子合成減少；血小板數(shù)量減少、形態(tài)改變(體積變小、出現(xiàn)偽足、空泡形成及漿膜模糊)；毛細血管內(nèi)皮細胞損傷、脆性增加；血清過高的。TNF及內(nèi)毒素血癥導致多系統(tǒng)損害、腎衰竭、DIC及急性胃粘膜改變；門脈高壓癥致內(nèi)臟毛細血管充血、血管擴張、通透性增高、血漿外滲、黏膜水腫、糜爛、潰瘍等改變；食管胃底靜脈曲張破裂也是慢性重型肝炎出血的原因之一。

3.肝腎綜合征(HRS)HRS是重型肝炎晚期的嚴重并發(fā)癥，患者的腎臟組織學完全正?；騼H有輕微損害，如果肝病能逆轉(zhuǎn)，腎功能可改善，若把死于HRS患者的腎臟移植給慢性尿毒癥患者，或把正常肝移植給HRS患者，可使不同患者的腎功能迅速恢復。重型肝炎時HRS的發(fā)生率約為30%～50%，病死率極高，多在少尿或無尿發(fā)生后一周內(nèi)死于消化道出血、肝性腦病或直接死于HRS。HRS的發(fā)病機制十分復雜，腎臟血流動力學改變、腎血管痙攣、廣泛的腎皮質(zhì)缺血是發(fā)生HRS的基本因素。

臨床表現(xiàn)：HRS常發(fā)生在強力利尿、大量放腹水、上消化道出血、感染或手術后，也有30%病人無明顯誘因。臨床除嚴重肝病征象外，氮質(zhì)血癥前期可有尿量減少，尿鈉降低；氮質(zhì)血癥期血鈉降低，血尿素氮、肌酐明顯增高，氮質(zhì)血癥晚期可出現(xiàn)惡心、嘔吐、表情淡漠、昏睡，尿量進一步減少，血鈉小于120mmol/L，尿鈉低；終末期有嚴重氮質(zhì)血癥、無尿，可出現(xiàn)消化道出血、昏迷等表現(xiàn)。診斷要點：①少尿或無尿。②緩慢發(fā)生的氮質(zhì)血癥，血肌酐＞133μmol/L。③初期腎小管功能良好：尿/血漿滲透壓比例＞1.0、尿/血漿肌酐比例＞30、尿鈉＜10mmol/L。④擴容效果不明顯。診斷時注意與腎前性氮質(zhì)血癥鑒別，后者經(jīng)擴容后可迅速糾正；肝病伴有慢性腎炎患者應有顯著尿蛋白、管型等改變；急性腎小管壞死時尿比重低而固定，尿常規(guī)改變明顯，尿鈉＞20～30mmol/L、尿/血漿肌酐比例＜20，尿β2微球蛋白含量可高達(32018±8369)μg/L，而HRS者僅為(155±42.9)μg/L。

4.感染重型肝炎時免疫功能低下，合并感染的機會增加，嚴重感染又可加重肝臟損害，促進肝衰竭的發(fā)生。

(1)肺是常見的感染部位，可由革蘭陰性菌(如肺炎克雷伯菌、大腸桿菌等)、陽性菌(如肺炎球菌、流感桿菌等)或真菌引起。

臨床癥狀多不典型，發(fā)熱或不發(fā)熱，脈率與體溫不相吻合，只有半數(shù)病人出現(xiàn)咳嗽、咳痰及肺部啰音，常伴全身狀況惡化，如呼吸加快、缺氧征象、黃疸加深、凝血酶原活動度下降。

折疊編輯本段預后情況

急性乙型肝炎轉(zhuǎn)變?yōu)槁愿窝渍吖烙嬘?%～10%。急性乙型肝炎的慢性化主要取決于初次感染的年齡、免疫狀態(tài)及病毒水平。嬰幼兒期感染易發(fā)展為慢性，應用免疫抑制劑和細胞毒藥物的病人、血透的慢性腎衰竭病人，常缺乏明顯的急性期表現(xiàn)，病情遷延。病毒復制標志(HBeAg、HBVDNA)的血清水平很高的病人，較易發(fā)展為慢性肝炎。慢性乙型肝炎的預后主要取決于肝臟炎癥程度。有橋樣壞死或多小葉壞死的慢性肝炎，約80%在5年內(nèi)可發(fā)展為肝硬化。靜止的肝硬化，亦可長期代償；有廣泛炎癥壞死者，病情可迅速惡化。HBeAg()者由免疫耐受進展為免疫活動，肝臟炎癥活動可由輕度發(fā)展為重度。抗－HBe(－)期多數(shù)病人經(jīng)免疫清除而病變恢復，但也可重疊感染其他病毒或HBV發(fā)生變異，持續(xù)的病毒復制使炎癥持續(xù)，持續(xù)的炎癥可進展為肝硬化甚至肝細胞性肝癌。

折疊編輯本段發(fā)病機制

HBV在正常免疫功能的感染者引起急性病變；在異常免疫功能者則發(fā)生慢性肝炎和慢性肝病。HBV不是致細胞病變性(cytopathogenic)病毒，HBV感染后須經(jīng)宿主的免疫應答引起病變，并使疾病進展。

折疊發(fā)病機制

(1)免疫因素：肝炎病毒感染時對病毒抗原的免疫應答與病毒消除和發(fā)病機制相關。HBV感染時，對外膜抗原的體液抗體應答利于清除血液中的病毒顆粒；對核殼和復制酶抗原的細胞免疫應答清除病毒，也損害肝細胞。

①病毒免疫清除和肝組織免疫損傷對在肝細胞表面的病毒抗原所引起宿主的細胞免疫應答，一般認為是肝細胞損傷的決定因素。細胞免疫應答表現(xiàn)單個核細胞在肝組織中的浸潤，繼以不同程度的組織破壞；組織破壞也與體液免疫相關，可由于反應抗體、抗體和補體、或免疫復合物的形成和在組織內(nèi)的沉積。

肝炎病毒感染持續(xù)的原因是對病毒抗原的免疫應答低下，常由于病毒變異后的免疫逃逸；新生兒免疫耐受在HBV感染持續(xù)中起重要作用。

肝內(nèi)T細胞：CHB(慢性乙型肝炎)病人的大量致敏淋巴細胞進入肝內(nèi)，外周血僅能部分反映發(fā)生在肝內(nèi)的免疫過程，有復制的比無復制的病人，肝內(nèi)CD4/CD8細胞比率顯著較高，提示原位的輔助-誘導性CD4T細胞，可能經(jīng)HBcAg激活，正調(diào)節(jié)CD8CTL的細胞毒活性?；顒有圆∽冎蟹蛛x的Th細胞克隆，近70%是Th1細胞；而PBMC中的僅4%。肝內(nèi)隔室的CD4細胞群中的Th1密度越大，所產(chǎn)生IFNγ的水平越高，細胞毒活性也越強。肝內(nèi)的炎癥環(huán)境中的抗原刺激可能有利于這些細胞的擴增。Th1細胞參與CHB的肝細胞損傷機制。

抗原特異性識別：一種特異免疫反應的起始是T細胞受體復合體對靶抗原的識別。T細胞受體復合物(淋巴細胞膜上的TCR與CD3結(jié)合物)還包括抗原提呈細胞或靶細胞表面的抗原和MHC決定簇。HBV核殼抗原的核殼蛋白表位只是經(jīng)細胞內(nèi)處理的、8～16個氨基酸的一小段寡肽(表位肽)。CD4T細胞的識別部位大致在HBc/eAg肽的AAl-25和AA61-85表位；CD8CTL識別的序列區(qū)未充分界定，不同種族、不同MHC型感染者的不同亞群的T細胞，在核殼抗原氨基酸序列上的識別表位有差別。IgG-抗-HBc可部分掩蔽HBcAg表達，抗HBc抑制CTL對HBV靶抗原的識別，是使HBV感染持續(xù)的因素之一?？笻Bc可抑制對肝細胞的細胞毒效應，由母親被動輸入的抗HBc亦可發(fā)生同樣的作用。

HLA(白細胞抗原)限制：由APC(抗原提呈細胞)提呈的抗原寡肽/HLA-Ⅱ復合體可直接與CD4T細胞CD4/HLA-Ⅱ分子的β2-結(jié)構(gòu)區(qū)相結(jié)合，從而限定效應與靶細胞之間相互作用的特異性?；顒有愿尾〉牟∪说母渭毎び休^強的HLA-I表達，可更有效的向T細胞提供核殼寡肽。

同樣，APC中抗原肽與HLA-Ⅱ結(jié)合形成復合體，提呈于細胞表面。Th細胞用其表面的CD4分子去探測APC表面的HLA-Ⅱ，用其TCR去探測溝中的互補抗原肽，這是CD4Th細胞的識別過程。

TCR與肽/HLA復合體之間的結(jié)合不穩(wěn)定，須CD4分子與HLA-Ⅱ的β2區(qū)段結(jié)合、CD8分子與HLA-I的α3區(qū)段結(jié)合，形成立體結(jié)構(gòu)才能保持。TCR與復合體之間必要的接觸時間。此外，這些細胞都產(chǎn)生細胞黏附分子，細胞間的粘連加強了細胞間的反應。

以MHC(主要組織相容性復合體)表達的免疫遺傳學基礎是限定HBV感染發(fā)展的重要因素，可以解釋對HBV易感的種族差異。HBV感染者中HLA定型與臨床經(jīng)過的相關性已有不少報告，但尚無一致的意見。與HBV感染病變慢性活動正相關的HLA定型有A3-B35、A29、A2、B8、B35、DR3、DR7，負相關的有B5、B8、DQwl、DR2和DR5。

細胞因子：細胞因子在細胞間傳遞免疫信息，相互間形成一個免疫調(diào)節(jié)的細胞因子網(wǎng)絡，通過這一網(wǎng)絡進行細胞免疫應答。急性肝炎時在感染局部有IFN誘生，感染肝細胞釋放IFN至周圍介質(zhì)，造成相鄰肝細胞的抗病毒狀態(tài)。慢性肝炎時由浸潤的單個核細胞或其他非實質(zhì)細胞原位釋放的細胞因子，在免疫應答、細胞增殖和纖維化中起作用。

IL-2：Th產(chǎn)生IL-2和表達IL-2R，是調(diào)節(jié)細胞免疫和體液免疫的中心環(huán)節(jié)。在慢性肝炎和慢性肝病，IL-2產(chǎn)生減少，加入外源性IL-2亦不能糾正，提示IL-2R的表達亦降低，對已減少的IL-2也不能充分利用，因而不能充分激活T細胞增殖，在CHB和肝衰竭尤其顯著。IL-2誘導產(chǎn)生淋巴因子激活的殺傷細胞(LAK)功能也降低。

干擾素：急性肝炎時感染肝細胞釋放IFN至周圍介質(zhì)，造成相鄰肝細胞的抗病毒狀態(tài)。慢性HBV感染時產(chǎn)生IFN的能力降低，肝衰竭病人的最低，病人血清中存在誘生IFN的抑制因子。

腫瘤壞死因子α：主要由單核巨噬細胞產(chǎn)生，TNF-α可能增強多種黏附分子的表達，引起炎癥和細胞毒效應。TNF-α可能毒害細胞自身、尤其可能激活細胞毒性免疫細胞。

轉(zhuǎn)化生長因子α：因能使正常的成纖維細胞的表型發(fā)生轉(zhuǎn)化而命名，活化的T、B細胞可產(chǎn)生較大量的TGFβ。一般而言，TGFβ對來自間質(zhì)的細胞起刺激作用；而對上皮來源的細胞起抑制作用。

在CHB病人的PBMC(周圍血單核細胞)中加入TGF-β1：對HBcAg刺激產(chǎn)生的IFN-γ和抗HBc有明顯抑制作用；降低HBcAg刺激的PBMC增殖。TGF-β對抗原特異或非特異、細胞或體液免疫，其抑制作用并無明顯區(qū)別；對T細胞、B細胞和單核細胞都能抑制；也能抑制HLA-I限制的CTL，對HBV感染肝細胞的細胞毒活性。

TGF-β1激活肝臟貯脂細胞產(chǎn)生基質(zhì)蛋白，誘導膠原和其他細胞外基質(zhì)成分的合成。肝內(nèi)細胞因子譜：Th1型細胞因子包括IL-2、IFN-γ和TNF-β，主要涉及細胞免疫；Th2型細胞因子如IL-4和IL-5，主要調(diào)節(jié)體液免疫應答。

CHB和CHC(慢性丙型肝炎)肝內(nèi)浸潤細胞中有不同的細胞因子類型，顯示不同的抗病毒免疫應答行為。在CHC以Th1應答占優(yōu)勢，抑制HCV(丙型肝炎病毒)復制，但不足以完全清除，故HCV感染總是處于低負荷的病毒水平。在CHB較強的Th2和較弱的Th1應答，只能保持低效率的抗病毒效應，故感染傾向于長期持續(xù)。

如上所述，HBV感染的肝組織損害始于特異抗原-T細胞反應，繼以非特異炎癥細胞產(chǎn)生的細胞因子相互作用。炎癥的一個重要介質(zhì)是TNF，活動性CHB時IFN-γ刺激TNF-α產(chǎn)生增加，而在AsC時幾乎無TNF-α產(chǎn)生。另外，CLD中IL-1產(chǎn)生增加與肝活檢纖維化的量明顯相關。干擾素治療完全應答的病人，在治療開始后的8～10周炎癥激活，常同時PBMC產(chǎn)生TNF-α和IL-1增加；對治療無應答的病人這些因子不增加。在此，T淋巴細胞通過淋巴因子IFN-γ、單核Mφ通過單核因子TNF-α和IL-1將兩個系統(tǒng)連接起來。

②抗病毒免疫和病毒持續(xù)感染：參與免疫防護的主要是病毒的外膜抗原。外膜抗體應答：抗HBs易在病毒清除后的恢復期檢出，而不在慢性感染中出現(xiàn)，故是中和性抗體；并可能防止病毒附著而侵入敏感細胞。然而，抗HBs通過形成抗原-抗體復合物，也參與一些與HBV感染有關的肝外綜合征的發(fā)生機制。

免疫耐受性：免疫耐受是免疫系統(tǒng)在接觸某種抗原后產(chǎn)生的、只對該種抗原呈特異的免疫無應答狀態(tài)。對HBV的免疫耐受在感染小兒中發(fā)生較普遍。是形成AsC的免疫基礎。

免疫耐受可能的機制：A.免疫細胞有大量不同特異性的細胞克隆，新生兒期與HBsAg相應的細胞克隆接觸HBsAg上的決定簇，不是發(fā)生免疫應答，而是被清除或抑制；B.因CD8Ts功能增強缺乏抗HBs應答；C.母親的HBeAg對新生兒HBV感染起免疫耐受作用；D.血清中高濃度的抗原使特異克隆的B細胞耗竭，產(chǎn)生的少量抗體可被大量抗原耗費；或者抗病毒的CTL被高負荷的病毒所耗竭。

持續(xù)感染：A.病毒變異：由于變異而免疫逃逸；B.感染在免疫特赦部位保留：病毒感染的某些肝外組織淋巴細胞難以到達，或某些類型的細胞不表達HLA分子，病毒如能在這些部位復制，就可能逃避免疫清除，而成為肝臟持續(xù)感染的來源；C.免疫耐受：慢性HBV感染病人大都有不同程度的免疫耐受性。

(2)肝細胞凋亡病毒清除和組織損傷主要由CTL經(jīng)穿孔素途徑的細胞壞死或經(jīng)CD95L的細胞凋亡；也可由單核巨噬細胞經(jīng)TNF-α途徑的細胞凋亡或壞死。兩者有獨立的機制，不同的發(fā)生背景。凋亡是細胞死亡的主動形式，而壞死是被動形式，凋亡是在許多形態(tài)和生化方面不同于細胞壞死的特定的細胞死亡形式，但兩者有一些共同的作用路段，分開兩者的界線并不清楚。

①細胞表面分子：CD95L和CD95或稱FasL和Fas，是許多細胞的細胞表面分子，CD95L是配體，而CD95是其受體。CTL表達的CD95L結(jié)合靶細胞表達的CD95，可引起靶細胞的凋亡。

TNF-α和TNR-β：TNF-α主要由Mφ產(chǎn)生，是多向性或多效性的細胞因子，在炎癥和感染性休克中起重要作用。

②細胞毒效應：CD95L：CTL上的CD95L與靶細胞上的CD95結(jié)合，從而激活靶細胞內(nèi)部的自殺程序。

經(jīng)CD95的信號導致凋亡，激發(fā)這一途徑須CD95與其抗體或與其配體交聯(lián)。CD95激發(fā)的死亡途徑不依賴細胞外Ca2，也不必有大分子的合成。

CTL的細胞毒效應是IL-2依賴的，因而，IL-2可抑制凋亡的發(fā)生。

凋亡細胞的胞膜完整，碎裂成凋亡小體被Mφ或相鄰肝細胞吞噬，病毒和其他內(nèi)容物不外泄，是一種自衛(wèi)機制。DNA病毒拮抗細胞凋亡，轉(zhuǎn)染HBV的肝癌細胞系HepG2215細胞，比未轉(zhuǎn)染的HepG2細胞耐受凋亡因子的刺激。

病毒性肝炎的肝細胞、HB相關HCC的肝癌細胞也表達CD95L肝細胞的“自殺”和“同胞相殺”是一種非免疫攻擊的清除病毒方式，可能是對HBV拮抗凋亡的補償機制。

TNF-α：主要由Mφ產(chǎn)生，其介導的細胞毒活性取決于靶細胞的敏感性。當轉(zhuǎn)譯抑制劑放線菌酮致敏細胞后，TNF-α引起凋亡，有典型的凋亡特征。

病毒性肝炎時的肝細胞也產(chǎn)生TNF-α，HBx可轉(zhuǎn)化激活TNF-α啟動子；TNF-α殺傷取決于HBV表達的水平，在高表達的細胞系TNF-α才引起細胞凋亡。

③肝炎與肝細胞凋亡：

A.急性和急性重型肝炎：病毒引起的肝細胞死亡的病理生理中，凋亡和壞死常同時發(fā)生。

闡明急性重型肝炎的發(fā)展過程有一小鼠模型可供參考。HBsAg轉(zhuǎn)基因小鼠注射HBsAg特異的CTL，病變依次按階段性發(fā)展：4h內(nèi)CTL與肝細胞間直接相互作用，激發(fā)少數(shù)HBsAg陽性肝細胞發(fā)生凋亡，出現(xiàn)廣泛散在的凋亡小體；4～12h中凋亡肝細胞繼續(xù)增加，并出現(xiàn)許多炎癥病灶，摻雜大量非抗原特異的淋巴細胞和中性粒細胞，擴大CTL的局部致細胞病變效應；注射后24～72h，多數(shù)肝細胞氣球樣變性，壞死廣泛分布于整個小葉，同時有許多凋亡細胞。CTL經(jīng)抗原刺激分泌IFN-γ，激活非特異的炎性細胞，包括肝內(nèi)的Mφ，擴大CTL致細胞病變效應而發(fā)生大塊肝細胞壞死。因而，急性重型肝炎是HBsAg特異、MHC-I限制的CTL在識別抗原、分泌IFN-γ，激活Mφ后發(fā)生的。

TNF-α可經(jīng)壞死或凋亡(取決于實驗系統(tǒng))殺死不同的腫瘤細胞系，肝損害有2個時相，即以細胞凋亡為特征的初始期和凋亡和廣泛的細胞壞死為特征的較后期。

B.慢性肝炎和慢性肝?。憾鄶?shù)慢性肝炎病人肝內(nèi)浸潤的淋巴細胞可檢出CD95L，可能表達CD95L的淋巴細胞對啟動肝細胞凋亡是主要的效應細胞。CD95L和CD95表達、DNA損傷和凋亡都以界面性炎癥區(qū)最顯著，符合病毒在肝內(nèi)的傳染過程；局部大量浸潤的CTL表達CD95L，經(jīng)CD95介導肝細胞凋亡，是病毒性肝炎區(qū)別于其他肝損害的特征。病毒性肝炎時肝細胞也同時表達CD95和CD95L，在凋亡發(fā)生過程中不僅是靶細胞，也是效應細胞。

肝細胞中CD95L和CD95表達的程度與炎癥病變的活動性一致。正常肝組織陰性。輕型CH(慢性肝炎)可無或弱表達，僅在界面性炎癥區(qū)有少數(shù)陽性細胞；中、重型CH常為中、強度表達，在界面性炎癥區(qū)有多數(shù)陽性細胞，肝小葉中也有散在、甚至彌漫性分布。

CH合并早期LC和活動性LC常有較重炎癥，CD95L和CD95也常是中、強度表達；而HCC表達較弱，凋亡降低正是腫瘤發(fā)生的機制。

(3)病毒變異：人體感染變異病毒或感染野生病毒后，所引起的免疫應答不同。變異病毒的生物學意義可有：逃避自然發(fā)生的或疫苗產(chǎn)生的免疫、對藥物引起抗性、改變發(fā)病機制，甚至改變種屬和組織的嗜性。因而，病毒變異可能是病毒傳播、致病和轉(zhuǎn)歸的重要因素。

①HBV的前c/c基因區(qū)變異：前C區(qū)形成一個發(fā)夾結(jié)構(gòu)(包裝信號ε干-襻結(jié)構(gòu))，是包裹前基因組RNA所必需，可能解釋密碼子28的TAG變異的極高流行率。G1896與T1858即是上述ε干-襻結(jié)構(gòu)的不穩(wěn)定堿基對，ntl896的G變異為A使干-襻結(jié)構(gòu)較為穩(wěn)定。故前C/A83變異可能是HBV感染自然史的較普遍現(xiàn)象，多發(fā)生在HBe血清轉(zhuǎn)換過程中，常預示病變緩解。

②HBV的C基因區(qū)段聚集變異：C基因變異的分布并非隨機，絕大部分集中在AA48-60、AA84-101和AAl47-155的13、18和9個氨基酸的3小段序列中，比其他部位有較高的替代率。

C基因表達區(qū)是宿主對免疫應答的主要目標，與病變的發(fā)生和感染肝細胞的清除相關。C基因區(qū)變異可能是HBV在其慢性感染過程中，用以逃避免疫清除的策略，使感染持續(xù)、進而使病變加重。

③HBV的C基因啟動子變異：C基因啟動子(cp)的變異也使HBcAg缺失，已發(fā)現(xiàn)ntl762的A→T和ntl764的G→A，與HBeAg(-)表現(xiàn)型和急性重型肝炎有關。

cp區(qū)在ntl643-1849，結(jié)構(gòu)和功能較復雜，與X基因和C基因的前C區(qū)有部分重疊；DRl和增強子Ⅱ在其區(qū)域內(nèi)；前CmRNA和前基因組C/PmRNA都在此處開始。cp由核心上游調(diào)節(jié)序列(CURS)和基本核心啟動子(Bcp)兩部分構(gòu)成，Bcp是在ntl742-1849區(qū)段的108個核苷酸，所包含的DRl區(qū)和2種mRNA的起點區(qū)都很保守，提示這些區(qū)域的穩(wěn)定是病毒復制所必需。

僅感染cp變異株仍可有高滴度的HBVDNA，可與感染野生毒株者相比擬，提示這些變異并不明顯影響HBV前基因組的轉(zhuǎn)錄。

cp是異質(zhì)的，與HBe狀態(tài)或急性重型肝炎未必有相關的特定改變。ntl762和ntl764的替代偶見于急性重型肝炎，也見于慢性肝炎和其他慢性肝病，且未必是HBeAg表現(xiàn)型。

折疊病理變化

(1)病毒性肝炎的基本病理變化：

①肝實質(zhì)的退行性變和壞死：

A.肝細胞水樣變性，亦稱氣球樣變，嚴重時可類似植物細胞樣改變。

B.肝細胞壞死，包括凝固性壞死和溶解性壞死，前者壞死后成為嗜酸性小體。而溶解性壞死，根據(jù)其范圍和部位的不同可分為點狀壞死、灶性壞死、多小葉壞死、大塊壞死及亞大塊壞死；還有碎屑樣壞死和橋性壞死。

C.肝細胞脂肪變性。

D.肝細胞淤膽，毛細膽管和小膽管淤膽。

E.其他肝細胞退行性變還包括脂褐素沉積、嗜酸性顆粒變性、核空泡等。

F.小膽管上皮細胞變性、壞死、脫落，排列極性紊亂，上皮細胞間可有炎細胞浸潤，在肝細胞大片壞死時可見小膽管大量增生，膽管上皮細胞向肝細胞移行。

G.在肝細胞變性、壞死同時常伴有肝細胞的修復和增生，甚至形成假小葉。

②肝間質(zhì)病變和炎性浸潤：

A.肝組織的炎細胞浸潤，主要為淋巴細胞、單個核細胞和漿細胞的浸潤。還可見淋巴細胞攻擊肝細胞現(xiàn)象。肝竇庫普弗細胞常增生、活躍。

B.肝臟間質(zhì)增生、間隔形成及纖維化，特別是出現(xiàn)碎屑狀壞死時，纖維組織隨碎屑狀壞死之炎癥反應伸入肝小葉。橋性壞死后常形成新的纖維隔。當肝細胞大片壞死時，塌陷的網(wǎng)狀支架亦可轉(zhuǎn)化為膠原纖維，參與纖維隔形成。慢性肝炎時，肝臟貯脂細胞可增生并轉(zhuǎn)化為纖維細胞，有報道指出肝炎時甚至肝細胞亦可產(chǎn)生膠原纖維。

(2)各型病毒性肝炎的病理變化

①急性輕型病毒性肝炎：表現(xiàn)為肝大充血，肝組織有輕度或中度炎癥浸潤，肝實質(zhì)的病變主要是肝細胞水樣變性，伴肝細胞的嗜酸性壞死或點、灶狀壞死?？捎懈渭毎懊毮懝苡倌懙?。

②慢性病毒性肝炎：

A.輕度慢性肝炎。包括原CPH、CLH及輕型CAH，G1～2，S0～2。肝實質(zhì)的損害程度較輕，部分細胞水樣變性，點、灶狀壞死。匯管區(qū)輕度炎細胞浸潤。部分病例有小葉周邊炎癥，可伴有輕微的碎屑狀壞死。肝小葉結(jié)構(gòu)保持完整。

B.中度慢性肝炎。相當于原中型CAH，G3，S2～3。肝匯管區(qū)炎癥及肝小葉邊緣炎癥明顯。肝小葉邊緣出現(xiàn)明顯的碎屑狀壞死，為中度慢性肝炎的主要特征。肝小葉界板破壞可達到50%，纖維組織與炎細胞明顯伸入到肝小葉內(nèi)。但多數(shù)小葉結(jié)構(gòu)仍保持原有的基本輪廓。

C.重度慢性肝炎。相當于原重型CAH，G4，S3～4病變更為嚴重。匯管區(qū)炎癥及纖維組織增生嚴重，并伴有重度碎屑狀壞死。