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文章題目：Gene–environment correlations across geographic regions affect genome-wide association studies (跨地理區(qū)域的基因-環(huán)境相關(guān)性會(huì)影響全基因組關(guān)聯(lián)研究)
期刊：Nature genetics
影響因子：2021_IF=41.307; 中科大類: 生物1區(qū); 中科小類: GENETICS & HEREDITY遺傳學(xué):1區(qū)；JCR分區(qū): Q1
發(fā)文單位：荷蘭阿姆斯特丹大學(xué)和阿姆斯特丹自由大學(xué)。
文章作者：荷蘭阿姆斯特丹大學(xué)Abdel Abdellaoui為第一作者兼通訊作者。
摘要：基因-環(huán)境相關(guān)性影響全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWASs）中遺傳變異和復(fù)雜性狀之間的關(guān)聯(lián)。該研究中作者在多達(dá)43516名英國(guó)兄弟姐妹中研究顯示，教育程度多基因分?jǐn)?shù)反映了基因與環(huán)境之間的相關(guān)性，并且移民將這些基因與環(huán)境的相關(guān)性從家庭擴(kuò)展到更廣泛的地理區(qū)域。然后，作者對(duì)254387名英國(guó)人的56個(gè)復(fù)雜特征進(jìn)行了GWASs測(cè)試?？刂频乩韰^(qū)域顯著降低了社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位（SES）相關(guān)特征的遺傳力，尤其是教育程度和收入。對(duì)于大多數(shù)性狀，控制區(qū)域顯著降低了與教育程度和收入的遺傳相關(guān)性，最顯著的是體重指數(shù)/體脂、久坐行為和物質(zhì)使用，與區(qū)域社會(huì)經(jīng)濟(jì)差異相關(guān)的基因-環(huán)境相關(guān)性一致。控制出生地和當(dāng)前住址的影響表明，基因-環(huán)境相關(guān)性既有被動(dòng)來源，也有主動(dòng)來源。該研究結(jié)果表明，DNA和SES的地理聚類引入了影響GWAS結(jié)果的基因-環(huán)境相關(guān)性。
主要結(jié)果：
1、兄弟姐妹的多基因得分
在存在基因-環(huán)境相關(guān)性的情況下，多基因得分可以預(yù)測(cè)性狀的遺傳和環(huán)境影響。這項(xiàng)研究是在12-21歲的兒童和青少年中進(jìn)行的，其中大部分基因-環(huán)境相關(guān)性源自他們出生和成長(zhǎng)的家庭（共享）環(huán)境，即被動(dòng)基因-環(huán)境關(guān)聯(lián)。在這項(xiàng)研究中，作者對(duì)22675對(duì)40-70歲的成年兄弟姐妹進(jìn)行了類似的分析。同時(shí)作者拓展了分析，以調(diào)查跨地理區(qū)域的基因-環(huán)境相關(guān)性是否會(huì)導(dǎo)致預(yù)測(cè)能力的提高，并測(cè)試這是否受到主動(dòng)的基因-環(huán)境相關(guān)的影響。 例如，當(dāng)教育程度多基因得分較高的成年人比其教育程度低多基因得分的兄弟姐妹更有可能遷移到更有利的區(qū)域時(shí)，可能會(huì)出現(xiàn)積極的基因-環(huán)境相關(guān)性（圖1）。本研究通過將出生地或當(dāng)前地址的緯度和經(jīng)度坐標(biāo)（1-km分辨率）映射到地方當(dāng)局區(qū)域或MSOA區(qū)域，獲得地理區(qū)域（圖1）。
圖1. 基因-環(huán)境相關(guān)性示意圖（rGE）。底部的地理區(qū)域是兄弟姐妹的出生地，他們成年后遷移到頂部的兩個(gè)不同區(qū)域；多基因得分較高的兄弟姐妹遷移到左上角，環(huán)境影響更健康。當(dāng)父母提供的環(huán)境（底部）與可遺傳性狀相關(guān)時(shí)，會(huì)出現(xiàn)被動(dòng)基因-環(huán)境相關(guān)性，而當(dāng)可遺傳行為（例如，從底部到頂部的遷移）導(dǎo)致多基因效應(yīng)和環(huán)境因素之間的相關(guān)性時(shí)，會(huì)發(fā)生主動(dòng)基因-環(huán)境相關(guān)。
GWASs在教育程度和收入方面最能捕捉社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位（SES）相關(guān)信號(hào)。通過擬合五個(gè)模型，作者測(cè)試了家庭水平和跨地理區(qū)域的基因-環(huán)境相關(guān)性：模型1包括作為預(yù)測(cè)因子的個(gè)體水平的多基因得分；模型2包括家庭內(nèi)和家庭間的多基因得分作為預(yù)測(cè)因子；模型3包括區(qū)域內(nèi)和區(qū)域間水平的多基因得分作為預(yù)測(cè)因子；模型4包括家庭內(nèi)（區(qū)域內(nèi)）、家庭間（區(qū)域內(nèi)）和區(qū)域間水平的多基因得分作為預(yù)測(cè)因子；在模型5中，作者將家族內(nèi)多基因得分分解為區(qū)域內(nèi)和區(qū)域間效應(yīng)，以測(cè)試主動(dòng)的基因-環(huán)境相關(guān)性。區(qū)域是基于當(dāng)前地址的中間層超級(jí)輸出區(qū)（MSOA）區(qū)域（圖2）。在跨地理區(qū)域的家庭層面以外存在基因-環(huán)境相關(guān)性的一個(gè)重要指標(biāo)是，模型4中的家庭內(nèi)效應(yīng)弱于模型2，因?yàn)檫@意味著在個(gè)體層面而非家庭層面上捕獲的部分效應(yīng)是由于跨地理區(qū)域基因-環(huán)境相關(guān)。在該研究中共有254557名受試者的出生地和當(dāng)前地址都有地理區(qū)域（圖2）。
圖2. 評(píng)估中心、地方當(dāng)局和中間層超級(jí)輸出區(qū)域（MSOA）。下面兩張地圖顯示了GWASs中分析的參與者的出生地和當(dāng)前地址。直方圖顯示了這些參與者在評(píng)估中心和出生地和當(dāng)前地址的地理區(qū)域的分布。
作者將五個(gè)模型擬合到56個(gè)復(fù)雜性狀的數(shù)據(jù)。10個(gè)性狀中，在具有家族間效應(yīng)的模型中加入?yún)^(qū)域間效應(yīng)后，多基因得分的個(gè)體水平效應(yīng)變得明顯較弱（圖3a）。將區(qū)域間效應(yīng)添加到家庭間效應(yīng)后，六個(gè)性狀的R2增加大于2%（圖3b）。當(dāng)比較模型4內(nèi)的固定效應(yīng)估計(jì)時(shí)，大多數(shù)性狀顯示區(qū)域間效應(yīng)高于家庭間效應(yīng)（圖3c），這意味著在個(gè)體或家庭層面上未捕獲的地理區(qū)域的額外解釋力。將家族內(nèi)效應(yīng)分解為區(qū)域內(nèi)效應(yīng)和區(qū)域間效應(yīng)（模型5）后，大多數(shù)性狀的區(qū)域間效應(yīng)高于區(qū)域內(nèi)效應(yīng)（圖3d），這意味著廣泛的主動(dòng)的基因-環(huán)境相關(guān)性。
圖3.56個(gè)復(fù)雜性狀的兄弟姐妹教育程度多基因得分分析結(jié)果。 a、模型2的效應(yīng)內(nèi)估計(jì)與模型4的效應(yīng)內(nèi)估算的比較。顯示了顯著下降的10個(gè)性狀的性狀名稱。b、比較模型2和4的邊際R2（即，由所有固定效應(yīng)（包括年齡和性別）解釋的方差）。c、模型4的家庭間效應(yīng)和區(qū)域間效應(yīng)估計(jì)的比較。d、模型5的區(qū)域內(nèi)效應(yīng)和區(qū)域間效應(yīng)估計(jì)的比較。
2、受地理控制的GWASs
作者對(duì)254387名歐洲血統(tǒng)參與者的56個(gè)復(fù)雜性狀進(jìn)行了線性混合模型GWAS。在不控制地理區(qū)域的情況下，56個(gè)性狀的基于SNP的遺傳力在0.02到0.41之間（使用基于約120萬(wàn)個(gè)SNP的連鎖不平衡（LD）得分回歸估計(jì)），其中物理性狀的遺傳力估計(jì)值高于行為性狀（圖4）。每個(gè)類別基于SNP的平均遺傳力如下：擬人，0.22；心血管疾病，0.17；認(rèn)知和SES，0.10；抑郁，0.06；身體健康，0.07；復(fù)制，0.10；睡眠，0.07；社會(huì)性，0.05；物質(zhì)使用0.05，其他行為0.05。圖4和圖5顯示了控制地理區(qū)域后基于SNP的遺傳力的變化。對(duì)于大多數(shù)性狀，控制區(qū)域顯著降低了與教育程度和收入的遺傳相關(guān)性，最明顯的是體重指數(shù)/體脂、久坐行為和物質(zhì)使用，這與區(qū)域社會(huì)經(jīng)濟(jì)差異相關(guān)的基因-環(huán)境相關(guān)性一致。出生地和當(dāng)前生活區(qū)域的影響表明基因-環(huán)境相關(guān)性的被動(dòng)和主動(dòng)來源。
圖4、按地理區(qū)域校正和未校正的56個(gè)復(fù)雜性狀基于SNP的遺傳率。面板顯示了根據(jù)出生地和/或當(dāng)前地址控制地方當(dāng)局或MSOA區(qū)域后估計(jì)的基于SNP的遺傳率。誤差條表示95%的置信區(qū)間。
圖5、控制56個(gè)復(fù)雜性狀的地理區(qū)域后基于SNP遺傳力的下降率。通過將校正的基于SNP的遺傳力估計(jì)值除以未校正的基于單核苷酸多態(tài)性的遺傳力估算值來計(jì)算下降率。誤差條表示95%的置信區(qū)間。
與社會(huì)經(jīng)濟(jì)成功相關(guān)的基因可以影響人們能夠負(fù)擔(dān)得起的社區(qū)，從而影響人們生活環(huán)境的質(zhì)量。不同社區(qū)和地區(qū)的環(huán)境暴露會(huì)影響廣泛的身心健康結(jié)果，這導(dǎo)致與社會(huì)經(jīng)濟(jì)成功相關(guān)的基因也與這些身心健康結(jié)果相關(guān)。作者研究了控制區(qū)域差異是否會(huì)降低與社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位（SES）的遺傳相關(guān)性。使用LD得分回歸和～120萬(wàn)個(gè)SNP，計(jì)算了56個(gè)復(fù)雜性狀與教育程度和家庭收入的遺傳相關(guān)性。圖6顯示了遺傳相關(guān)性的變化及其意義?？刂频胤疆?dāng)局或MSOA區(qū)域顯著降低了56個(gè)復(fù)雜性狀中大多數(shù)與教育和收入之間的遺傳相關(guān)性（圖6）。研究表明在聯(lián)合控制出生地和當(dāng)前地址以及較小的MSOA區(qū)域時(shí)，下降幅度最大且最強(qiáng)。
圖6、絕對(duì)遺傳相關(guān)性的變化與教育程度（EA，頂部）和家庭收入（HI，底部）有關(guān)。通過LD評(píng)分回歸計(jì)算遺傳相關(guān)性。絕對(duì)遺傳相關(guān)性的變化顯示了遺傳關(guān)系強(qiáng)度與教育程度或家庭收入的變化。
總之，該研究結(jié)果表明，DNA和SES的地理聚類引入了影響GWAS結(jié)果的基因-環(huán)境相關(guān)性，同時(shí)作者展示了如何顯著減少GWAS信號(hào)中的這些影響。該研究目的在于揭示遺傳變異和復(fù)雜性狀之間的關(guān)聯(lián)。
文中所有圖片均來自Gene–environment correlations across geographic regions affect genome-wide association studies
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參考文獻(xiàn)：
Abdellaoui, A., Dolan, C.V., Verweij, K.J.H. et al. Gene–environment correlations across geographic regions affect genome-wide association studies. Nat Genet (2022). https://doi.org/10.1038/s41588-022-01158-0
